NF-κB在食管幽门螺杆菌定植导致Barrett食管及食管腺癌发生的调节机制

胃食管反流导致食管下段慢性炎症及Barrett食管(BE)，随着胃食管反流病发病的逐年增加，BE作为食管腺癌的癌前病变，其发生及恶性转化的机制成为研究热点。我们前期的研究显示，食管H.pylori定植可增加食管下段炎症程度、BE及食管腺癌的发生，并伴有食管黏膜CDX2及COX-2表达增加。早期的研究也显示，H.pylori确可定植于发生柱状上皮化生的食管下段黏膜。然而，食管H.pylori定植导致BE肠上皮化生及其恶性转化的机制不清。我们推测，食管H.pylori定植可诱发类似胃黏膜H.pylori感染后的慢性炎症反应，促进食管BE及食管腺癌的发生。本研究是在我们既往研究的基础上，建立H.pylori感染的慢性胃食管反流大鼠模型及体外细胞培养及转化模型，探讨作为炎症调节的中心环节NF-κB对食管H. pylori 感染导致食管上皮细胞CDX2和COX-2表达、BE肠化及恶性转化的机制。

幽门螺杆菌是慢性胃炎的主要致病因子，长期慢性幽门螺杆菌感染导致胃黏膜萎缩、肠化，异型增生，并最终可能导致胃癌的发生。然而，幽门螺杆菌感染与食管疾病的关系尚不清楚，幽门螺杆菌感染与反流性食管炎、Barrett食管及食管腺癌的关系各家报道不一致。早期的研究显示，幽门螺杆菌可定植于发生柱状上皮化生的食管下段黏膜。我们前期的研究发现，幽门螺杆菌定植于食管下段与其定植在胃黏膜对食管疾病产生的影响不同。我们推测，食管幽门螺杆菌定植可能诱发类似胃黏膜幽门螺杆菌定植后的慢性炎症反应，促进Barrett食管及食管腺癌的发生。本研究在我们既往研究的基础上，建立了合并幽门螺杆菌感染的慢性胃食管反流大鼠模型，发现幽门螺杆菌在食管下段定植可增加食管下段炎症、Barrett食管及食管腺癌的发生，同时伴随COX-2，CDX2，MUC2及NF-κB表达增加、食管上皮增殖和凋亡的失衡，提示幽门螺杆菌或其毒物可随着反流内容物到达食管下段，发挥与其在胃内定植相似的致病作用，幽门螺杆菌感染合并胆汁反流更加重其对食管的致病性。我们在幽门螺杆菌感染的体外离体细胞培养模型上，进一步探讨作为炎症调节的中心环节NF-κB信号通路在食管幽门螺杆菌定植导致食管Barrett上皮肠化及食管腺癌的调节机制。研究显示，酸化胆盐与幽门螺杆菌共同刺激较单一刺激更明显地增加OE33和Het1A细胞炎症及肠化相关因子COX-2及CDX2、MUC2表达，而siRNA p65使NF-kB失活可阻断DCA和幽门螺杆菌诱导的食管上皮细胞COX-2及CDX2表达的增高，提示NF-κB信号通路参与幽门螺杆菌感染食管上皮细胞CDX2和COX-2表达的调控，从而调控幽门螺杆菌感染诱发的Barrett食管发生及恶性转化。同时，我们建立了体外幽门螺杆菌长期感染食管鳞状上皮细胞Het1A的模型，发现长期刺激可诱导食管鳞状上皮细胞Het1A发生小球形变，伴随鳞状上皮细胞标志物CK5表达下降和细胞肠型转化标志物CDX2、MUC2表达增加，再次证明食管幽门螺杆菌感染可诱发食管鳞状上皮发生肠型转化，成为食管腺癌发生的危险因素。本研究从设计上具有原创性，目前国内外无类似研究发表。研究结果不仅有助于明确幽门螺杆菌感染对食管疾病的致病作用，而且可能有助于临床更有针对性地确定幽门螺杆菌感染的适应证，为临床决策提供依据。