路易斯酸催化下双酯基苯并环丁烷的环加成反应研究

In this project we hope to introduce the substituent of diesters into the system of cyclobutarenes and explore regioselective and stereoselective cycloadditions of cyclobutarene diesters in the presence of Lewis acid. Firstly, we plan to explore Lewis acid-catalyzed [4+2] cycloadditions of cyclobutarene diesters with aldehydes and imines.This strategy would provide an efficient method for the construction of isochroman and isoquinonine skeletons. We would understand the mechanism of these cycloadditions by the competition experiment and the stereochemistry convertion experiment. Secondly, a convergent route of total synthesis of chelidonine has been designed by using [4+2] cycloadditions of cyclobutarene diesters with imines as the key step. On the base of this,we hope to construct the molecule libraries of chelidonine analogues and screen several bioactive compounds. At last, [4+3] cycloadditions of cyclobutarene diesters with 1,3-dipoles would be developed to broaden the fields of [4+3] cycloadditions of cyclobutarenes. These cycloadditions would provide an efficient method for construction of benzo-fused seven-memberd heterocycles.

本项目拟将双酯基引入苯并环丁烷体系，探索在路易斯酸催化下双酯基苯并环丁烷区域选择性以及立体选择性的环加成反应。首先，我们计划开展路易斯酸催化下双酯基苯并环丁烷与醛、亚胺的[4+2]环加成反应，实现在天然产物中广泛存在的异色满和异喹啉环系骨架的快速高效构筑。我们将通过竞争实验和立体化学转化实验探索双酯基苯并环丁烷环加成反应的反应机理。其次，我们应用双酯基苯并环丁烷与亚胺的环加成反应设计一条汇聚路线，希望实现天然产物白屈菜碱的全合成。在此基础上构建白屈菜碱类似物分子库，进行生物活性筛选。最后，为了进一步拓宽苯并环丁烷的[4+3]环加成反应领域，我们也计划开展双酯基苯并环丁烷与1,3-偶极子的[4+3]环加成反应。这将提供一种苯并七元杂环的高效构筑方法。

环状骨架普遍存在于许多天然产物和合成化合物中。环状化合物在医药、农药、食品工业、功能材料等领域均有着较为广泛的应用。因而，环状化合物的合成方法学一直是有机合成化学中的一个研究热点。串联反应具有合成效率高、实验操作简单、原子经济性好、绿色化等优点，是一种“理想”的化学合成。它能够实现从简单的原料出发，快速地构建分子结构复杂、多样的化合物。并不意外，串联反应已经从众多合成环状化合物的策略中脱颖而出， 成为了一个快速发展的领域。本项目中，首先，我们研究了氮丙啶醛芳烃之间的三组分串联环化反应。在路易斯酸催化下，氮丙啶开环串联Pictet-Spengler环化，高效立体选择性地实现了cis-1,4-二取代四氢异喹啉的构筑，提供了一种极为高效的合成四氢异喹啉母环的方法；其次，我们研究了同时涉及氮丙啶开环和缺电子烯烃迈克尔加成的串联环化反应。这类串联环化反应有五种可能的反应路径。我们发现在路易斯酸催化下，仲胺为亲核试剂，先发生氮丙啶开环，继而产生的氮负离子进攻缺电子烯烃进行迈克尔加成可以高立体选择性地给出cis-1,4-二取代四氢异喹啉分子骨架；伯胺为亲核试剂，则同时进攻氮丙啶和缺电子烯烃，高立体选择性地给出cis-1,3-二取代异吲哚啉分子骨架。当选择碱为催化剂，反应的情形又有所不同。采用丙二酸酯为亲核试剂，选择先进攻缺电子烯烃，进而产生的碳负离子对氮丙啶开环，内酰胺化，最终高立体选择性地给出了茚并2-吡咯啉酮三环骨架。在完成方法学的研究后，我们也成功将这一方法应用于一类α V β 3 /α Vβ 5 双重抑制剂的形式全合成中。此外，在研究这类串联反应过程中，我们发现溶剂DMSO在路易斯酸催化下可以发生一类氧化开环串联迈克尔加成的反应，高效地给出了在2,3-二氢-4(1H)-异喹啉酮环系骨架。