被动-主动双重靶向的HPMA共聚物PET肿瘤显像剂的研究

由于早期诊断方法的缺乏，恶性肿瘤是目前危害人类健康最主要的疾病之一。正电子发射计算机断层显像仪（PET）肿瘤显像为肿瘤诊治提供了新的平台。但是，PET显像剂目前以小分子单一靶向为主，存在非靶区药物损耗大、靶区显像剂浓度低、体内不稳定等问题，限制了PET的应用。最近研究发现，适当组成/结构的高分子被动靶向显像剂可以改善/解决以上问题，缺点是主动靶向不理想。因此，双靶向（被动/主动）、多功能（显像/治疗）的显像剂将成为未来研究的重点。本项目利用生物高分子合成设计，拟采用改进的沉淀聚合方法和氨基酸单体化合成技术，在具有被动靶向功能的HPMA共聚物-Cu-64 PET肿瘤显像剂的基础上，键接上RGD肽/叶酸等主动靶向配体，研制对肿瘤中过度表达的整合素αVβ3/叶酸受体等分子具有双重靶向的PET显像剂，同时可诱导癌细胞凋亡。从分子的角度，阐明靶向示踪/治疗机制，为肿瘤的诊断和治疗提供理论依据。

恶性肿瘤的早期诊断对癌症患者的治疗至关重要，正电子发射计算机断层显像仪（PET）为当前最有效的早期诊断仪器，但显像剂的开发，特别在我国，相对滞后。本研究利用生物高分子合成设计、采用改进的沉淀聚合方法、氨基酸单体化合成技术和PET/SPECT显像技术，（1）首次成功制备了核素螯合剂单体，如DOTA、DTPA等的单体；主动靶向配体单体，如RGD肽、叶酸、半乳糖、磺胺嘧啶、二甲基磺胺嘧啶、磺胺吡啶等的单体，初步形成了核素螯合剂和主动靶向配体单体库；（2）首次成功研制出了一系列含有主动靶向配体的HPMA 共聚物双重靶向显像剂，如含主动靶向配体RGD、叶酸、半乳糖、磺胺嘧啶、二甲基磺胺嘧啶、磺胺吡啶等的HPMA 共聚物双重靶向显像剂。同时，为了定量对比主动靶向、被动靶向和非靶向显像剂的体内分布，被动靶向显像剂、非靶向显像剂也进行了制备；（3）PET/SPECT活体显像和动物体内各脏器显像剂的分布结果揭示了所制备的双重靶向显像剂具有显著的主动靶向肿瘤的能力和被动靶向肿瘤能力，通常主动靶向能力明显大于被动靶向能力。上述结果证实了我们提出的“利用生物高分子合成设计，把被动靶向载体、主动靶向配体、化疗药物、放疗药物和示踪元素等融为一体的研究理念”，可有效的解决目前配体-受体靶向诊断/治疗与高分子被动靶向诊断/治疗之间的矛盾，并可期望对肿瘤的早期诊断、良恶性鉴别、分期、分级及疗效预测产生重大影响。