肿瘤抑制因子KLF14参与细胞有丝分裂灾变促进肿瘤治疗的机制研究

Krüpple-like factor 14 (KLF14) is a lipid metabolism regulator. Recently, we revealed that KLF14 is a new tumor suppressor. KLF14 depletion induces spontaneous tumor formation in mice while KLF14 overexpression causes mitotic catastrophic cell death. Mitotic catastrophe, a type of cell death occurs during mitosis, emerging as a promising end point in cancer treatment. However, the underlying mechanism and regulation are not well understood. At present, we discovered that chemotherapy drugs increased the accumulation of KLF14 proteins and activated mitotic catastrophe in a KLF14 dependent manner. Overexpression of KLF14 controls expression of several key genes involved in centrosome duplication, mitosis and cell death. KLF14 can be deacetylated and negatively regulated by NAD-dependent deacetylase SirT1. Furthermore, inhibitors of SirT1 promote chemotherapy drugs-induced mitotic catastrophe. Basing on these studies, we propose that KLF14 is a novel target for regulating mitotic catastrophe in tumor cells. This study focus on the post-translational modification and target genes of KLF14 to explore the mechanism of KLF14-induced mitotic catastrophe and the regulation of SirT1-KLF14 in sensibility of tumor cells to chemotherapy drugs. We aim to elucidate the mechanism and regulation of mitotic catastrophe, and provide novel target therapeutic target for cancer.

转录因子KLF14是一脂代谢调控因子。我们近期报道KLF14缺失导致肿瘤发生，其过表达可诱发有丝分裂灾变性细胞死亡，并最终揭示KLF14是一新肿瘤抑制因子。作为新型细胞死亡方式，有丝分裂灾变是近几年抗癌药物研发的新思路和热点之一，但其发生机制及调控研究非常有限。我们近期发现：化疗药物可刺激KLF14表达并诱发KLF14依赖的有丝分裂灾变；KLF14转录调控多个在中心体复制、有丝分裂及细胞死亡过程中的关键基因；KLF14存在乙酰化修饰并可被去乙酰化酶SirT1负调控；SirT1抑制剂促进化疗药物诱发的有丝分裂灾变。我们认为KLF14是调控肿瘤细胞有丝分裂灾变的新靶标。本课题拟从KLF14的下游靶基因及其自身修饰切入，深入研究KLF14诱发灾变的分子机制以及SirT1负调控KLF14增敏化疗药物诱导灾变的机制，阐释有丝分裂灾变的相关调控通路，为针对有丝分裂灾变的抗肿瘤研究提供新靶点和新思路。

目前，肿瘤尤其是恶性肿瘤仍然是威胁国民健康的重大疾病。有丝分裂灾变作为一种新型细胞死亡方式，已经成为目前恶性肿瘤治疗的新思路和新热点，然而其发生机制及调控的研究非常有限。转录因子KLF14是一脂代谢调控因子，2015年项目负责人首次发现KLF14缺失会导致肿瘤发生，其过表达可诱发有丝分裂灾变性细胞死亡，并最终揭示KLF14是一新肿瘤抑制因子。该研究延续之前工作并进一步发现：化疗药物吉西他滨等（胰腺癌常用化疗药物）可刺激KLF14表达并诱发KLF14依赖的有丝分裂灾变；KLF14转录调控多个在中心体复制、有丝分裂及细胞死亡过程中的关键基因；KLF14存在乙酰化修饰并可被去乙酰化酶SirT1负调控；乙酰化酶SirT1会通过去乙酰化KLF14导致肿瘤耐药；因此利用SirT1抑制剂和化疗药物联用能显著增加KLF14活性及其蛋白总量，诱发有丝分裂灾变，从而杀死胰腺癌肿瘤。因此认为KLF14是调控肿瘤细胞有丝分裂灾变的新靶标。本报告从KLF14的下游靶基因及其自身修饰切入，深入研究KLF14诱发灾变的分子机制以及SirT1负调控KLF14增敏化疗药物诱导灾变的机制，阐释有丝分裂灾变的相关调控通路，为针对有丝分裂灾变的抗肿瘤研究提供新靶点和新思路。另外，我们还发现KLF14具有磷酸化修饰，并深入研究了KLF14的磷酸化。同时，我们在研究SIRT1与KLF14结合的同时，还发现SirT1新的结合蛋白PABP1，从而发现SIRT1通过PABP1调控肿瘤能量代谢的重要机制。项目研究成果在期刊Current biology上发表论文1篇。该项目的顺利完成，推动了有丝分裂灾变的分子机制研究，并为肿瘤治疗提供了新靶点--KLF14及其乙酰化；利用以上分子机制为胰腺癌治疗提供新方法、新思路和新靶点，为恶性肿瘤的治疗带来了曙光。该项目的完成具有明显潜在的社会经济效益和应用前景。