间歇性低氧通过诱导氧化应激增加心房颤动易感性的机制研究及红景天苷的干预研究

Over the last few years, studies report a greater risk of atrial fibrillation (AF) in patients with sleep-disordered breathing (SDB), and patients with untreated SDB have a higher recurrence of AF after ablation, the mechanism is not quite clear. Intermittent hypoxia, which cause enhanced reactive oxygen species, is a common condition of all types of SDB. It has never been reported yet that intermittent hypoxia itself can raise the risk of AF. We proved intermittent hypoxia can induce strong oxidative stress in our previous study. Nrf2 is a transcription factor which is the master key to start the antioxidant compensatory mechanism, but the relationship between Nrf2 and AF risk remains unknown. Our previous study revealed the anti-oxidative effects of Salidroside. Based on the above, for the present study, we are going to set up a rat model to test the hypothesis that intermittent hypoxia causes cardiac remodeling that predisposes to AF. We are expected to make it clear whether intermittent hypoxia can induce abnormal Ca2+ handling, and fibrosis of atrial myocyte, both of which may potentiate pacing-induced AF. We will try to figure out the relationship between Nrf2 and AF risk by regulating the gene expression of Nrf2. And all through the studies, we will check the effects of the purified Salidroside.

近年临床研究发现合并睡眠呼吸障碍（SDB）的患者发生心房颤动（AF）的比例以及AF消融术后复发的比例均显著增高，但其中的机制研究尚存在空白。各类SDB共同的病理基础是间歇性低氧，而单纯间歇性低氧是否具有增加AF易感性的作用，目前尚未有报道。本课题组以往研究证实间歇性低氧具有很强的诱导氧化应激的作用。Nrf2是最重要的启动抗氧化应激代偿机制的转录因子，它的功能是否与AF易感性有关，目前没有这方面的研究报道。本课题组以往的研究表明红景天苷具有明确的抗氧化应激的作用。基于以上背景，本项目设计间歇性低氧的大鼠模型，观察其是否更容易被右房超速刺激诱发AF，是否存在心房重构的表现，并设计不同给氧周期下人心房肌细胞的体外实验，研究间歇性低氧对Ca2+处理异常、心房肌细胞纤维化的影响及机制。通过基因调控Nrf2，探讨Nrf2与AF易感性的关系。并在活体与体外实验中同时观察红景天苷的作用。

临床研究发现合并睡眠呼吸障碍（SDB）的患者发生心房颤动（房颤）的比例以及房颤消融术后复发的比例均显著增高，各类SDB共同的病理基础是间歇性低氧，本课题的研究对理解其中的机制提供了实验证据。本课题组建立了间歇性低氧大鼠模型，并摸索了一套房颤易感性测定的方法，通过动物实验证实了单纯间歇性低氧即能够增加房颤易感性的猜想，并通过体内和体外实验共同探讨和证明了间歇性低氧导致房颤易感性的机制（可能是机制之一）：间歇性低氧导致心肌细胞氧化应激，氧化应激时最重要的启动抗氧化应激代偿机制的转录因子Nrf2降低，抗氧化应激的代偿机制处于抑制状态，而过度氧化应激状态下钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMK-II)氧化增加、生成ox-CaMK II，介导兰尼碱受体RyR2磷酸化，p-RyR2增高使得RyR2通道开放概率增高，引起舒张期钙离子从肌浆网经RyR2通道渗漏，使细胞内钙超载，从而增加房颤易感性。本课题组通过转染病毒上调Nrf2表达，通过Nrf2启动氧化应激代偿机制，降低了氧化应激水平，降低了CaMK II氧化，减少了RyR2磷酸化，最终可能降低房颤易感性。本课题组研究发现红景天苷药物具有抑制氧化应激的作用，能够增加间歇性低氧时的Nrf2水平，降低CaMK II氧化，减少RyR2磷酸化，并在活体实验中证实能够降低房颤易感性。从应用前景看，本研究提供了预防间歇性低氧导致房颤易感性增加的可能干预靶点——Nrf2，提示如果临床上能够上调SDB患者的Nrf2水平，有可能降低其房颤发生率。另外，证实了红景天苷降低房颤易感性的作用，为扩大红景天苷的适用范围提供了基础研究证据。