寡霉素敏感相关蛋白功能障碍介导阿尔茨海默病突触损伤机制的研究

Alzheimer's disease (AD) is a lethal neurodegenerative disease majorly attacking aging population. Synaptic failure is the pathological basis of cognitive impairments in AD. Therefore, it is a critical scientific issue to elucidate the molecular mechanisms of synaptic injury in AD-related pathological settings. Increasing evidence has suggested the causative role of mitochondrial, in particular synaptic mitochondrial dysfunction in the development of synaptic injury in AD. In our recent study, we have found that the aberrations of oligomycin sensitivity conferring protein (OSCP) is a critical molecular mechanism of AD mitochondrial dysfunction. We therefore propose that OSCP aberrations contribute to synaptic injury in AD. In the proposed study, we will employ an AD mouse model and our newly established neuronal OSCP overexpressing AD mice and adopt multidisciplinary technical approaches to determine the effect of OSCP aberrations on the development of synaptic deficits in AD. Moreover, we will perform in depth study to elucidate the molecular mechanisms linking OSCP aberrations to synaptic failure in AD. Positive results from this study will provide us with a novel molecular mechanism of synaptic mitochondrial dysfunction and syanptic injury in AD, as well as shed light to the development of novel therapeutic approaches for the treatment of AD by targeting to OSCP aberrations.

阿尔茨海默病（AD）是一种主要侵袭老年人的致死性的神经系统变性病，其认知功能障碍的病理基础是突触损伤。因此阐明AD突触损伤的分子病理机制是一个关键的科学问题。大量研究提示线粒体尤其是突触线粒体功能障碍是导致AD突触损伤的重要原因之一。我们最近研究发现寡霉素敏感相关蛋白（OSCP）紊乱是一个介导AD线粒体损伤的重要分子病理机制。因此我们推测OSCP紊乱可能参与了AD的突触损伤。为验证此假说，我们将在原有工作基础上采用AD模型小鼠以及我们新近制备的神经元OSCP过表达AD小鼠作为研究工具，采用多种技术手段，在动物、细胞及分子水平探讨OSCP紊乱在AD环境下对突触功能的影响以及参与AD突触损伤的机制，并观测干预OSCP功能紊乱对AD小鼠突触功能及认知功能的保护作用。相关研究成果将从全新的角度阐明AD环境下神经元突触损伤的分子病理机制，并为我们今后针对OSCP紊乱开发新AD治疗策略打下坚实的基础。

近年来随着研究的不断深入，线粒体功能障碍被确认是一个特征性的阿尔茨海默病（Alzheimer’ s disease, AD）病理改变。目前研究显示线粒体产能下降、氧化应激以及钙调节能力丧失是AD环境下线粒体病变的三联征。基于线粒体在维持突触功能中的重要作用，AD线粒体病变在AD突触损伤发生发展中的角色得到越来越多的重视。寡霉素敏感相关蛋白（Oligomycin sensitivity conferring protein, OSCP）是线粒体F1Fo ATP合成酶（即线粒体复合物 V）上的一个关键亚基，在维持线粒体F1Fo ATP合成酶结构稳定性上起到至关重要的作用。本项研究中，我们在原有工作基础上采用 AD 模型小鼠以及我们新近制备的OSCP 过表达 AD小鼠作为研究工具，在动物、细胞及分子水平探讨OSCP 紊乱在AD环境下对突触功能的影响以及参与AD突触损伤的机制，明确了 Aβ介导的OSCP紊乱是导致AD状态下神经元线粒体功能障碍的关键分子机制，并进一步导致突触功能障碍与认知障碍。而针对性的进行OSCP过表达可以逆转上述损害，并改善小鼠认知表现。我们已经按照研究计划完成了相关研究。迄今为止，本项目在SCI 收录期刊发表研究论文全文2篇，其中包括一篇研究论文全文发表在Neurobiology of Disease (2019 影响因子5.332 分），一篇发表于BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS (2018 影响因子2.705分)。除以上已发表的论文以外，我们目前还有另外2篇论文已投出至SCI收录杂志,目前在审稿过程中。