聚合物纳米载体表面PEG化程度的调控及其对药物体内输送的作用

Self-assembled polymeric nanoparticles show broad prospect for cancer therapy, due to their ability of increasing the selectivity of antitumor drugs in tumor by high permeability and retention effect after intravenous administration. Modification of polymeric nanoparticles with polyethylene glycol (PEG) is an important method to extend the blood circulation and promote clinical transformation of nano-drugs. Although studies have shown that PEGylation significantly influence the in vivo drug delivery effect of polymeric nanoparticles, it lacks detailed and informative study due to the critical techniques to precisely control the PEGylation when maintaining other nano-properties. In this project, we will regulate the size, surface PEG length and density of polymeric nanoparticles and establish characterization methods. We will build a library of polymeric nanoparticles with different but controllable size, surface PEG length and density, and thus obtain a group of nanoparticles with variable PEG lengths or densities but identical other nano-properties. We will further investigate the role of PEG length or density on the biological behaviors of nanoparticles. This project will provide valuable reference on the design of PEGylated polymeric nanoparticles for anti-cancer drug delivery.

自组装聚合物纳米载体可通过实体瘤的高通透性和滞留效应提高抗肿瘤药物的选择性，在药物研发上具有良好的应用前景。表面聚乙二醇（PEG）修饰是目前抗肿瘤纳米药物载体不可或缺的重要方法，可有效改善其体内循环，促进纳米药物临床转化。然而，尽管研究显示自组装聚合物纳米载体表面PEG化程度对体内药物输送效果影响显著，但缺乏准确控制其表面PEG化程度，同时保持其它特性不变的技术手段和方法，导致缺乏细致研究。申请人在前期预研探索了调控自组装聚合物纳米载体表面PEG化程度和尺寸的方法。在此基础上，本项目拟建立调控聚合物纳米颗粒尺寸、表面PEG长度和密度的实验方法及表征技术，构建尺寸、表面PEG长度和密度均可控的自组装聚合物纳米颗粒库，获得PEG化程度改变、其它特性不变的纳米颗粒；进一步探讨PEG化程度影响纳米颗粒生物学行为的机制。本项目研究将为药物输送中聚合物纳米载体表面PEG化程度的设计提供重要参考。

自组装聚合物纳米颗粒可通过实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应）被动富集在肿瘤组织，提高抗肿瘤药物的选择性，降低毒性，从而在药物研发上具有良好的应用前景。聚乙二醇（PEG）常被用于修饰纳米颗粒，避免其在血液中被快速清除，加速纳米药物的临床转化，其效果与纳米药物表面PEG密度或长度直接相关。然而，由于缺乏调控聚合物纳米颗粒表面PEG密度或长度并同时维持其他纳米特性不变的实验方法和准确表征聚合物纳米颗粒表面PEG密度或长度的技术手段，导致缺乏相关的细致研究。本工作中，我们通过在聚乙二醇-聚己内酯（PEG-PCL）嵌段聚合物中掺入PCL均聚物，调节己内酯单元[CL]和乙二醇单元[EG]的比例，近线性控制聚合物纳米颗粒的尺寸，并同时改变纳米颗粒表面PEG密度。进而，通过改变PEG-PCL嵌段中PEG和PCL嵌段的分子量，结合掺入不同含量的PCL均聚物，获得尺寸、表面PEG密度、表面PEG长度均发生改变的聚合物纳米颗粒库，从而挑选表面PEG密度或长度不同、其他纳米特性相同的纳米颗粒，在体内外探讨PEG密度或长度对纳米颗粒生物学行为的影响。我们发现高PEG密度显著降低纳米颗粒被肝脾捕获，延长纳米颗粒的血液循环，增强纳米颗粒在肿瘤组织积累以及被肿瘤部位细胞摄取，从而提高药物的生物利用度，增强疗效；PEG嵌段分子量为5000 Da时，可显著延长纳米颗粒的体内循环和肿瘤富集，提升疗效。此外，我们进一步设计了体内纳米特性可控改变的聚合物纳米颗粒，实现肿瘤组织特异性去PEG化、尺度改变的纳米颗粒，综合克服多个给药屏障治疗肿瘤。本项目结果为高效递送抗肿瘤药物递送载体的设计提供重要参考。