GLP-1调控mTOR通路促骨形成改善糖尿病相关骨质疏松的作用机制

Type 2 diabetes-associated osteoposis is prevalent and adversely affects the health of the people because of its high morbidity and fracture risk. As low bone turnover state is the main reason in the development of diabetes-associated osteoporosis, promoting bone formation becomes the key treatment. Our preliminary study in vivo confirmed that glucagon-like peptide-1 (GLP-1) could ameliorate deficient bone structure and improve the bone formation in type 2 diabetes mellitus animal model. In vitro we proved that GLP-1 promoted osteoblasts’ proliferation and osteogenic differentiation. However the signaling pathways have not been fully elucidated. The mammalian target of rapamycin (mTOR) plays an important role in cell proliferation, growth and differentiation. We found that GLP-1 could activate mTOR signaling pathway as well as rising osteogenic transcription index. It suggests that GLP -1 may promote osteoblasts' proliferation and differentiation through regulation of mTOR pathway. We will clarify the specific mechanism of GLP-1 in the pathogenesis of diabetes-associated osteoporosis in vivo and in vitro, choosing long bone derived osteoblasts and diabetic animal model, respectively. The confirmation of the above issues will privide a new path for the prevention and therapy of diabetes-associated osteoposis.

2型糖尿病是骨质疏松骨折的高危因素，其发病机制主要是低骨转换所造成的骨形成下降，因此，促进骨形成即成为防治糖尿病相关骨质疏松的关键所在。课题组前期研究发现肠道激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在体内可促使糖尿病动物损伤的骨结构正常化，体外可促进成骨细胞增殖和分化，进而促进骨形成，但具体信号通路尚未完全阐明。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）在细胞增殖、生长、分化过程中起中心调控作用。我们发现GLP-1在上调成骨转录指标同时可激活mTOR信号通路，促进其下游信号分子磷酸化，提示其可能通过调控mTOR信号途径促进成骨增殖和分化继而达到促骨形成的作用。本课题将选用糖尿病小鼠长骨来源的成骨细胞及糖尿病动物模型，运用细胞生物学、免疫学、分子生物学等多种实验方法，分别从细胞和整体水平阐明GLP-1在糖尿病相关骨质疏松发病中的具体机制。上述问题的阐明将为糖尿病相关骨质疏松的临床防治提供新的理论依据。

2型糖尿病是骨质疏松骨折的高危因素，其发病机制主要是低骨转换所造成的骨形成下降，因此，促进骨形成即成为防治糖尿病相关骨质疏松的关键所在；肠道激素胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）及相关制剂在显著改善糖脂代谢同时有促骨形成作用，但具体信号通路尚未完全阐明。本课题选用糖尿病动物模型及成骨细胞，分别从细胞和整体水平阐明GLP-1在糖尿病相关骨质疏松发病中的具体机制，结论如下：1、在自发型2型糖尿病大鼠ZDF模型中，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽具有控制血糖、降低体重、改善内环境紊乱、降低氧化应激、上调骨形成指标、降低骨吸收指标、改善骨质的作用。2、在小剂量STZ腹腔注射诱导的高脂2型糖尿病大鼠模型中，给予GLP-1受体激动剂艾塞那肽和DPP-4酶抑制剂沙格列汀后，大鼠前肢骨低骨量状况得以明显改善，其机制考虑与GLP-1促进成骨功能、抑制破骨细胞功能，并改善生长板活性、促进骨生长率、改变糖尿病造成的低骨转换状态有关。3、成骨细胞膜上检测到GLP-1R和EGFR，GLP-1主要通过其功能性GLP-1受体发挥作用，促进成骨细胞增殖与分化；4、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalia target of rapamycin，mTOR）在细胞增殖、生长、分化过程中起重要作用，GLP-1在成骨细胞上，上调成骨转录指标同时可激活mTOR信号通路，促进其下游信号分子磷酸化，调节自噬调节因子LC3活性，同时抑制AGEs诱导的氧化应激损伤。5、GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可同时通过自噬减轻糖尿病大鼠心肌及肾脏损伤，其机制与mTOR信号通路有关。以上结果从多个层面揭示GLP-1降糖作用外改善骨代谢等的多种效应，mTOR通路在其中起重要作用，不仅进一步从分子层面拓宽“肠-骨轴”的应用范畴，更将为糖尿病相关并发症的防治提供新的理论依据和靶点。目前已发表SCI论文3篇，中文核心期刊3篇，培养硕士研究生2名。