ivddd调控椎间盘发育的分子机制研究

In order to explain the molecular mechanism of intervertebral disc (IVD) development, we have conducted a large-scale (1500 genomes)ENU forward genetic screen. In the process, ja002 mutant was found to be with defects in IVD development. The preliminary work has initially identified a function-unknown gene ivddd (IVD developmental defects) as the mutated gene in the ja002 mutant. And ivddd is postulated to be involved in the regulation of IVD development by inhibiting RA signaling. This project will revolve around the following three tasks so as to find out the molecular mechanism of ivddd in regulating IVD development: 1) the phenotype analysis of ja002 mutant with IVD development defects, 2) the positional cloning and identification of the mutated gene, and 3) the molecular mechanism of ivddd in the regulation of IVD development.

为了研究椎间盘发育的分子调控机制，我们已完成了1500个基因组规模的ENU正向遗传诱变筛选工作，通过筛选获得具有椎间盘发育缺陷的突变体ja002。前期工作已经初步定位ja002的致变基因为功能未知基因ivddd (IVD developmental defects)，并发现ivddd极有可能通过抑制RA信号进而参与调控椎间盘发育。本项目将从以下三个部分开展研究工作，致力于揭示ivddd调控椎间盘发育的分子机制：1）具有椎间盘发育缺陷的ja002突变体的表型分析。2）致变基因的定位克隆和功能初探。3）ivddd抑制RA信号进而参与调控椎间盘发育的分子机理研究。

利用正向遗传突变筛选及对突变体的研究，以获得调控脊柱形态建成的未知关键因子，对于人们深入理解脊柱疾病的发生、及发展有效治疗手段具有重要意义。本项目已获得的椎间盘发育缺陷突变体ja002为研究基础，以模式动物斑马鱼为研究对象，致力于从以下4个部分，深入研究突变体ja002的致变因子ivddd，通过介导RA信号参与调控椎间盘发育的分子机制：1）ja002突变体出现椎间盘发育缺陷表型。2）ja002突变体致变基因为2号染色体上Ivddd基因。3）ivddd通过抑制RA信号进而参与调控椎间盘发育。4）ivddd通过竞争性结合受体RXRba进而抑制RA信号。本项目研究充分揭示Ivddd作为椎间盘发育重要调控因子，通过竞争性地结合RA信号的受体RXRba，进而调控RA信号通路，通过介导调控RA信号参与调控椎间盘发育的生物学过程。该项目研究成果为深入理解椎间盘发育的关键调控因子Ivddd，在参与调控椎间盘发育中的功能及作用机制做出贡献。此外，在本项目支持下，课题组以模式动物斑马鱼为研究对象，利用独特的鱼鳍切口模型，发现斑马鱼尾鳍具有再生方向极性并阐明钙调磷酸酶（calcineurin）参与调控该方向极性。相关研究以直接投稿的方式于2021在PNAS杂志发表。.