肾髓质SIRT1在调节钠平衡及维持正常血压中的作用

能量过剩会导致血压升高，这已是威胁人民健康的公共卫生问题。肾脏是调节钠平衡、维持血压的重要器官，但肾脏如何感受代谢改变，继而影响血压还未明了。我们近期研究发现（1）肾脏髓质有丰富的SIRT1表达；（2）肥胖动物肾脏髓质SIRT1表达减少；（3）SIRT1激动剂可增加肾脏利钠功能。我们推测：SIRT1是调节肾脏排钠的重要物质，肥胖患者肾脏SIRT1活性下降与高血压的发生发展密切相关。本研究内容(1)全面评估代谢异常时肾脏SIRT1的表达和活性，包括SIRT1表达、底物NAD水平及其再循环酶的表达；（2）应用选择性SIRT1激动剂、细胞特异性SIRT1敲除动物模型探讨SIRT1在调节肾脏排盐和血压中的作用；（3）对SIRT1作用的分子机制进行探讨。在前期研究的基础上，我们将首先探讨COX2产物在介导SIRT1作用中的意义。该研究对揭示代谢综合征时高血压的发病机理提供新理论，并为临床干预提供靶点

随着我国人群寿命的延长，与衰老相关的疾病的患病率也在增加。我们前期研究发现，衰老基因去乙酰酶SIRT1对维持肾脏细胞在应激下的存活重要意义。本课题探讨了SIRT1在衰老相关肾脏损伤中的意义，包括高血压、糖尿病肾病和与衰老相关的急性肾损伤。.（1）SIRT1缺失对肾脏排钠的影响：我们的研究发现，SIRT1激动剂明显增加小鼠钠盐负荷时钠盐的排泄，而老年和肥胖小鼠SIRT1的表达明显减少。我们研究显示高盐饮食明显增加肾脏髓质COX2的表达，SIRT1在调节肾脏髓质COX2表达中其重要作用。NFkB在高盐诱导COX2的表达中起重要作用。（2）SIRT1在糖尿病肾损伤中的意义：我们发现糖尿病肾脏SIRT1的水平明显减少。SIRT1激动剂则明显改善糖尿病的肾脏改变；SIRT1敲除鼠明显加重STZ所致糖尿病肾损伤；系列研究提示，SIRT1减少，使足细胞VEGF表达增加，使内皮细胞VEFR/Tie2平衡异常，导致内皮细胞损伤。随着糖尿病肾病的进展，肾脏间质纤维化，导致肾功能进行性下降。 我们发现SIRT1减少明显增加肾脏的纤维化。SIRT1减少使Smad3乙酰化增加，促进TGF-信号，参与肾脏纤维化。 另外我们还发现，SIRT1减少促进胰岛素抵抗，使血糖升高。该结果对认识糖尿病的发生以及糖尿病肾病的发病机制的认识有一定价值。 （3）SIRT1在老年AKI中的意义：衰老肾脏的肾脏的易感性增加。我们的研究提示老年肾SIRT1减少与老年肾急性损伤易感性增加有关。SIRT1激动剂或NAD前体NMN明显减轻急性肾损伤。系列实验发现： SIRT1减少通过对JNK的去磷酸化作用减少，使 JNK激活，参与肾脏损伤。该系列研究对认识衰老时急性肾损伤机制的认识有一定价值，并为干预提供潜在靶点。.本研究提示，SIRT1 为应激基因产物，随着年龄增加其表达下降，导致肾脏损伤的易感性增加。SIRT1及其通路为潜在的干预靶点。