含多重环肽结构单元功能分子的合成及其自组装特性

Macromolecule containing cyclic peptide units with core-shell like structure has been designed and will have been synthesized in this project. The ability of cyclic peptide subunits in the macromolecule to form long cylindrical structures with an anti-parallel β-sheet structure, by stacking through extensive intermolecular hydrogen bonding, is expected to be significantly enhanced to self-assembling to a cluster of nanotubes or honeycomb structures, with the nanochannel or nanopore controllable. The novel topological structures base on self-assembly of multi cyclic peptide subunits in the macromolecule will have been fully characterized by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy, Fourier Transorm-Infrared (FTIR) spectroscopy, Circular dichroism (CD) Scanning Electron Microscope (SEM) , Transmission electron microscopy (TEM) and Atomic force microscopy（AFM）, and the relationship of structures with potential function of the molecular materials will have been investigated when compared with self-assembly of a single cyclic peptide subunit. Hence, the potential applications inspired by the remarkable functions of nano-tubular structure base on cyclic peptide subunits in different fields, such as molecular separation and transport, catalysis, optics, electronics, biosensor, and drug delivery will have been developed in this project.

本项目将在环肽基本结构单元上引入多种功能基团，通过化学反应与功能核分子偶联生成环肽单元数目确定、结构规整无缺陷、外形呈壳核结构的大分子。环肽基本结构单元可通过分子间网络氢键及β-片层反平行堆积方式等非共价键作用自组装成纳米管，这一驱动力可望在含多重环肽结构单元的目标大分子中得到增强，这种加合作用将促成多重纳米管组装体或者由二维平面堆积而成的蜂窝状结构的形成，其纳米管道或纳米孔的数量将是可控的。本项目将用NMR、FT-IR、 CD、SEM/TEM、AFM等实验手段对产物结构进行表征，探究其结构与潜在功能的关系，从而认知在大分子中含多重环肽基本结构单元的自组装体系与含单一环肽结构单元的自组装体系间的差别，为拓展以环肽基本结构单元的分子功能材料在模拟生物跨膜离子通道、生物传感器、药物或药物载体、光电磁性、特异识别、催化或分离等领域的应用奠定科学基础。

本工作主要是设计与合成具有自组装特性的寡肽单元，包括三个部分：1）采用三聚反应、功能团保护和脱保护的反应方法合成了用于构筑目标大分子的具有-共轭结构、含多功能基团的中心核分子模块Core 1-12；2）由于阿尔茨海默β-淀粉样肽的核心片段KLVFF五肽在氢键、亲和、疏水作用等非共价键作用下能在不同介质中自组装形成纳米纤维、纳米管、纳米水凝胶等不同结构形态的多肽超分子结构，因而，本工作选择KLVFF五肽为母体结构，在肽链结构上将其分割为由苯丙氨酸构成的二肽（FF）模块结构和由赖氨酸(K)- 亮氨酸(L)-缬氨酸(V) 构成的三肽（KLV）模块结构，采用液相合成法分别合成了由9-芴甲氧羰基（Fmoc基）保护的二肽模块和三肽模块，并由模块组合的方式合成肽链中赖氨酸(K)的侧基由叔丁氧羰基（Boc基）保护的环肽结构单元前驱体（Cyclic peptide precursors, CPRs）CPR-1 和CPR-2，又以1,2-二氨基-4-溴苯和由叔丁氧羰基（Boc基）保护的苯丙氨酸为起始原料经多步缩合与脱保护反应，合成了含溴功能基的环肽结构单元前驱体P-4，由前驱体P-4与邻苯二甲酰氯的关环反应合成了含溴单功能团的环肽功能模块P-5。研究表明，通过对Fmoc基保护的三肽模块进行结构修饰（例如脱去三肽模块Fmoc K(Boc)LV中赖氨酸(K)侧基的Boc保护基），可以改变其自组装形成的纳米纤维的拓扑结构；含溴功能基的环肽单元的结构差异影响其自组装特性，对其材料的比表面积（SABET值）的分析表明，由Ｌ-型二肽（FF）构筑的含溴功能基环肽结构单元的比表面积（SABET值）高于由Ｄ-型二肽（FF）构筑的含溴基环肽结构单元的比表面积（SABET值）；3）初步探索了由含溴功能基团的环肽前驱体与中心核分子的偶联，为构筑目标大分子奠定了方法基础。这些研究工作结果表明通过对寡肽功能模块的设计及肽链的修饰可以实现对其自组装的控制,这对新型肽基纳米功能材料的应用研究具有重要意义。