局部RAS在角膜纤维化中作用的分子机制及靶向RAS防治角膜混浊的研究

Corneal fibrosis is one of the important causes for corneal scar formation and visual impairment. TGFβ and NF-κB signaling pathway has been demonstrated to play important roles in corneal fibrosis. In the preliminary research, we found that Ang II could activate NF-κB signaling pathway and regulate cell apoptosis, as well as promote the expression and secretion of TGFβ1. Therefore we propose that the local renin-angiotensin system (RAS) might play a more extensive and important role in the corneal fibrosis compared with TGFβ. In this project, we plan to investigate with cellular and molecular biology methods the interaction between RAS and multiple cytokines and signaling pathways related with corneal fibrosis, the effect of RAS on keratocytes phenotype transformation and extracellular matrix production, and the influence of RAS on various cellular behaviours. We also plan to observe in animal models of corneal injury the relationship between the change of local renin-angiotensin system activity and the corneal fibrosis, and explore the efficacy of intervetion targeting AT1R or ACE on the development of corneal fibrosis and opacity formation. This project will provide experimental evidence for the investigation of molecular mechanism of corneal fibrosis and exploration of potential therapy.

角膜基质纤维化反应是角膜混浊形成和视力下降的重要原因。TGFβ和NF-κB信号通路在角膜纤维化中发挥重要调控作用。前期研究发现血管紧张素II（Ang II）可以激活角膜肌成纤维细胞中NF-κB信号通路并调控细胞凋亡，而且Ang II可以促进TGFβ1的表达和分泌。我们推测角膜局部肾素血管紧张素系统（RAS）比TGFβ发挥更为广泛和重要的促纤维化效应。本课题拟利用细胞和分子生物学方法研究RAS与多种角膜纤维化相关的细胞因子和信号通路的相互作用及分子机制，对角膜基质细胞表型转化和细胞外基质表达的影响，以及对细胞的生物学行为的影响，在动物模型中观察局部RAS变化与角膜纤维化的关系，并探索靶向血管紧张素受体（AT1R）和血管紧张素合成酶（ACE）的干预用于抑制角膜纤维化和角膜混浊形成的效果和可行性。本课题为深入研究角膜纤维化过程的分子机制和探索可能的治疗手段提供了实验依据，具有重要临床意义。

角膜基质纤维化反应是角膜混浊形成和视力下降的重要原因。TGFβ和NF-κB信号通路在角膜纤维化中发挥重要调控作用。前期研究发现血管紧张素II（Ang II）可以激活角膜肌成纤维细胞中NF-κB信号通路并调控细胞凋亡，而且Ang II可以促进TGFβ1的表达和分泌。我们推测角膜局部肾素血管紧张素系统（RAS）比TGFβ发挥更为广泛和重要的促纤维化效应。本课题拟利用细胞和分子生物学方法研究RAS与多种角膜纤维化相关的细胞因子和信号通路的相互作用及分子机制，对角膜基质细胞表型转化和细胞外基质表达的影响，以及对细胞的生物学行为的影响，观察局部RAS变化与角膜纤维化的关系，并探索靶向血管紧张素受体（AT1R）和血管紧张素合成酶（ACE）的干预用于抑制角膜纤维化和角膜混浊形成的效果和可行性。研究临床多种角膜疾病发展过程中与角膜纤维化相关的病理机制及其信号通路，为寻找有效治疗靶点提供重要实验依据。另外,我们针对临床多种角膜纤维相关的角膜疾病的发病机制进行了探索性研究,包括翼状胬肉,病毒性角膜炎,环境因素导致的角膜损伤等等,揭示了不同致病因素导致角膜自稳态破坏诱发角膜化反应过程启动的细胞和分子机制,对于未来把角膜纤维化的基础研究成果实现在临床角膜疾病的转化研究和应用提供了重要的纽带.