多种类型细胞中基因组与表观基因组信息网络的综合分析

以胚胎干细胞和癌细胞系为主要对象，采用理论计算与实验验证相结合的方法 ，通过对多种细胞的表观遗传学数据的系统研究，研究细胞编程与重编程的表观遗传学规律，探索表观遗传信息建立和维持的分子机制。通过收集大量相关数据、研究新的计算方法和实验获取新的实验数据，研究组蛋白修饰及DNA甲基化与染色质状态之间的联系，在全基因组水平对染色质状态进行功能注释；发展染色质状态分析和功能标注的新方法和软件，建立能够进行各种层次表观基因组学分析的在线分析系统；分析处在不同分化阶段和状态的细胞间表观遗传修饰的变化，比较正常和疾病状态下细胞染色质状态的差异，寻找区分不同细胞类型的表观遗传标志物，对细胞分化和癌症发展过程中染色质的动态变化进行建膜；建立表观遗传学调控网路，与遗传调控网络进行联合分析，探究表观遗传的起源与进化机制。

在本研究计划2011年～2014年的资助下，我们基于多种类型细胞的基因组与表观基因组数据，系统地建立了表观遗传学多个层次的生物信息学与定量计算生物学的研究方法，深入研究了细胞状态转化、细胞重编程过程中的表观遗传学规律，取得了一系列显著成果，在Nucleic Acids Research、Bioinformatics、Molecular BioSystems、Gene & Development等跨学科领域的重要期刊上发表研究论文34篇， SCI引用31篇，公开发表生物信息学分析软件7款。并在下列四个研究方向上取得突破性进展：.1.建立了染色质长程相互作用和基因组三维结构的定量分析模型和预测方法。提出利用机器学习算法，从1D TF 和组蛋白修饰的多组ChIP-seq出发，建立染色质3D相互作用定量模型。使得我们可以利用ENCODE、RoadMap中大量1D ChIP-seq数据来准确预测人体不同细胞的染色质3D相互作用。.2.建立了全基因组DNA修饰数据的定量分析新方法与新工具。通过对人类胚胎干细胞以及诱导多能干细胞等细胞的DNA甲基化图谱进行分析，揭示了链特异性的非CpG甲基化位点在基因组上的统计分布规律。通过单分子实时测序数据分析，发现了在全基因组范围上，细菌间广泛存在着6-mA DNA 修饰异质性。.3.建立了新的数学模型和分析方法来模拟细胞状态变化（重编程）的动态规律。通过定量计算模型推测出细胞的重编程率为万分之一，在一定程度上解释了生物实验过程中细胞重编程率低的原因。并基于细群体动力学模型进一步证实了肿瘤干细胞可逆转化机制的存在性。.4.建立了基于miRNA表观遗传调控网络的定量刻画细胞状态的新方法。构建了定量刻画miRNA与mRNA相互作用的概率模型。提出了新的基于基因模块的miRNA靶基因集富集度分析算法。.在下一步的研究工作中，我们计划着力整合上述基因组与表观基因组学研究方法和细胞重编程的变化规律，进一步借助单细胞高通量测序技术、细胞影像技术和定量计算生物学研究方法，重点研究人胚胎干细胞（hESC）诱导分化成为人原生殖细胞（hiPGC）过程中的表观遗传学变化，以期深入认识这一过程中的细胞重编程规律，为研究人原生殖细胞的发育调控提供坚实的理论基础。