腹侧苍白球强啡肽/kappa阿片受体系统在应激致抑郁样行为中的作用及机制研究

Major depressive disorder (MDD) patients display a common, but often variable set of symptoms making successful, sustained treatment difficult to achieve. These behavioral symptoms can be divided into behavioral domains related to positive affect, negative affect and socialaffective functioning. It is known that ventral pallidum (VP) is a crucial convergent point at the interface of the three domains by discrete subgroups of neurons. Peptides or compounds that selectively affect one of VP neuronal populations regulate separate depressive-like phenotypes. In the ventral tegmental nucleus and the nucleus accumbens, activation KOR led to neuronal specificity function. Our previous data show that dynorphin/KOR system differently acts on each population of VP neurons. Thus, we hypothesized that dynorphin/KOR system in VP region mediates different behavioral symptoms through the effects on different subsets of neurons. In this study, we studied the role and mechanisms of VP Dyn/KOR system in the occurrence and development of depression, especially the selective effect of VP Dyn/KOR system on each subgroup and its changes in normal and depression. This work would provide new therapeutic targets for the prevention and early treatment of depression, and expand new ideas to study the individualized differences of symptoms in MDD patients.

抑郁症患者行为症状差异极大是临床治疗效果不理想的主要原因之一。这些多变的行为症状可划分为正向情感相关、负向情感相关和社会功能相关三个行为域。已知腹侧苍白球通过不同神经元亚群参与三个行为域症状的产生，对这些亚群神经元具有选择性作用的活性物质可实现对某一抑郁症状的调节。强啡肽/kappa阿片受体（KOR）系统在伏隔阂、腹侧被盖核等脑区均选择性作用于某一亚群神经元，而前期研究发现，强啡肽/KOR系统针对腹侧苍白球各神经元亚群的作用也不尽相同，据此推测其可通过对腹侧苍白球神经元亚群的选择性介导调节不同的行为症状。本课题在分子—细胞—神经元环路—行为水平上深入研究腹侧苍白球强啡肽/KOR系统在抑郁症发生发展中的作用及机制，特别是该系统对腹侧苍白球各神经亚群的选择性作用及在抑郁状态下的作用变化规律，以期为临床抑郁症患者症状的个体化差异研究拓展新思路，为抑郁症的预防和早期治疗提供新的治疗靶点。

抑郁症是危害人类健康的主要神经精神疾病，然而现有的治疗药物和治疗手段都具有起效慢、有效率低等不足，因此亟待基于抑郁症的发病机制研究发现新的药物靶点。强啡肽/kappa阿片受体（Dyn/KOR）系统在伏隔阂、腹侧被盖区等多个脑区均被证明参与抑郁样症状的发生发展，但该系统在其他脑区尤其是前脑基底神经节内的情绪相关核团内是否发挥作用并且是否参与抑郁行为仍需探究。已知腹侧苍白球（VP）是基底神经节边缘环路的关键组成部分，且针对改脑区不同亚群神经元活性的调节可改善不同的抑郁样症状，提示VP很可能是参与抑郁症发病的潜在脑区。因此，本课题深入研究了Dyn/KOR系统在VP区的分布投射、对神经元活性的具体作用及潜在机制、及作用于VP后产生的整体行为学效应，从分子—细胞—神经元环路—行为水平上明确是该系统对腹侧苍白球各神经亚群的选择性作用及在抑郁状态下的作用变化规律。结果发现：在急性应激状态下，动物VP区的强啡肽和KOR的激活水平均出现显著的增高，将强啡肽-A微注射入VP区后动物表现出显著的抑郁样症状，另一方面将KOR拮抗剂nor-BNI微注射入VP后或使用腺相关病毒下调VP区KOR表达动物均会出现抗抑郁样的症状。电生理实验表明：强啡肽可直接抑制VP区GABA能神经元的发放频率且降低兴奋性突触传递效率，并且这种效应是通过直接兴奋KOR调节其下游偶联的内向整合型钾离子通道和电压门控型钙离子通道实现的。示踪实验显示：VP区强啡肽的来源并非是VP区神经元自身合成分泌，其投射来源的潜在脑区为伏隔阂、杏仁核和下丘脑区域。综合以上结果，强啡肽/KOR系统对VP的内源性支配及调节在应激诱导的抑郁样症状中发挥着重要作用。