基于mER-CREB-BDNF快速通路探索慢性抑郁大鼠记忆受损机制及六味地黄汤的干预研究

Memory impairment is an important factor influencing the prognosis of depression. The mechanism is not clear, and it is lack of effective drugs. In recent years, it has been found that the decrease of estrogen (E) was closely related to Menopause Depression, Postpartum Depression, and Alzheimer's disease (AD), which are related to BDNF. PI3K-CREB-BDNF pathway is the key point of synaptic plasticity. Therefore, we hypothesize that estrogen may activate PI3K- CREB-BDNF pathway through a rapid pathway to increase synaptic plasticity. But there is no study on the mechanism of depression with impaired memory from the rapid pathway of E..TCM treats depression from “Liver”,and aims at emotion. Searching CNKI, VIP and PubMed databases, there is no effective Chinese medicine for the treatment of depression with impaired memory. Liuwei Dihuang Decoction (LWDHD) is the representative prescription of kidney deficiency, which is used for menopausal syndrome and AD. It is safe and effective, and can increase the expression of E and ER. So, we think LWDHD may act form E rapid pathway..Therefore, it is proposed to explore the mechanism of memory impairment in rats with chronic depression by adding mER antagonists and mER agonist through animal and cell models and the intervention mechanism of LWDHD.

记忆受损是影响抑郁症预后的重要因素，目前机制不明确，且缺乏有效药物。雌激素（E）下降与更年期抑郁、产后抑郁、AD密切相关，并伴有BDNF下降。PI3k-CREB-BDNF通路是调节突触可塑性的关键点。推测，E可能通过雌激素膜受体（mER）介导的快速通路激活PI3k-CREB-BDNF增加突触可塑性参与抑郁症记忆受损机制。但未见此方面研究。.中医治疗抑郁症多从肝论治，主要针对情绪。搜索CNK、维普及Pubmed数据库未见有效的抑郁症记忆受损中药治疗。六味地黄汤（LWDHD）是补肾代表方，被用于更年期综合征和AD，安全有效，并能提高E和ER的表达。推测，LWDHD可能通过E快速通路起作用的。.因此，拟采用动物和细胞模型，通过加入mER拮抗剂和激动剂，从mER-PI3K-CREB-BDNF快速通路探索慢性抑郁大鼠记忆受损机制及LWDHD干预研究。

记忆受损是影响抑郁症预后重要因素，机制不明确，缺乏有效药物。雌激素（E）下降与更年期抑郁、产后抑郁、阿尔茨海默病密切相关，并伴有BDNF下降。PI3K-CREB-BDNF通路是调节突触可塑性关键点。推测，E可能通过雌激素膜受体（mER）介导的快速通路激活PI3k-CREB-BDNF增加突触可塑性参与抑郁症记忆受损机制。.中医治疗抑郁症多从肝论治，主要针对情绪。搜索CNK、维普及Pubmed尚未见抑郁症记忆受损中药治疗。六味地黄汤（LWDHD）是补肾代表方，被用于更年期综合征和AD，并能提高E和ER的表达。我们既往也发现补肾方药主要作用于海马。推测，LWDHD可能通过E快速通路起作用的。.因此，本课题拟采用动物和细胞模型，从mER-PI3K-CREB-BDNF快速通路探索慢性抑郁大鼠记忆受损机制及LWDHD干预研究。.本课题发现：（1）慢性不可预见温和应激模型（CUMS）Wister 抑郁大鼠不仅表现为蔗糖偏好度下降，旷场实验运动总距离和站立次数降低，学习能力进一步下降，寻台潜伏期延长，且雌激素含量下降，海马mER（GPR30）、PI3K、CREB、BDNF mRNA表达量均下降，海马内的mER（GPR30）以及BDNF 蛋白表达量均显著下降。提示，抑郁障碍大鼠模型有雌激素快速通路的改变。（2）LWDHD可改善CUMS大鼠糖水偏好、旷场实验以及水迷宫试验，并且能降低海马细胞凋亡率，增加海马细胞存活率，还可上调CUMS大鼠海马组织mER（GPR30）、PI3K、CREB 及BDNF mRNA的表达及增加CUMS大鼠海马内的mER（GPR30）和BDNF 蛋白表达量。加入拮抗剂G15后可逆转LWDHD对CUMS抑郁样行为的改善作用（降低糖水摄入、旷场站立次数及运动总路程），以及损伤CUMS大鼠的学习记忆能力，降低GPR30和BDNF mRNA和GPR30、CREB、p-CREB和BDNF蛋白表达量低。提示G15可能通过阻断雌激素快速通路/mER通路从而抑制CREB/BDNF通路而起到减弱六味地黄汤的抗抑郁及改善记忆障碍作用。.本课题从雌激素快速通路探索抑郁症记忆受损机制，补充了这方面的机制。实验也确实发现动物和细胞模型的雌激素膜受体是减少的。同时，六味地黄汤可改善抑郁大鼠学习记忆或保护海马神经细胞，可作为潜在的可开发的改善抑郁症记忆受损的药物。