纳米压电电容器介导神经细胞无线调制技术的机理研究及材料设计

Neuromodulation is an emerging technology which leads to the development of novel precise clinic treatments. One of the challenges in this research field is to explore wireless modulation approach. Here, we propose to utilize ultrasound to modulate neuron with the assistant of a novel nanopiezocapacitor, which is constructed with graphene and piezo-nanomaterials composite. When activated by ultrasound stimulation, the piezo-nanomaterials will be electrically polarized, and the nanopiezocapacitor will trigger a transient charge imbalance in the ionic solution, which causes the excitable cells to fire. The piezo-nanocrystal arrays are grown on graphene nanomaterials, which can be used to engineer the growth sites of piezo-nanocrystals to make them have the same orientational alignment and polarity alignment. The two-dimensional graphene nanomaterials will also help to build microscale three-dimensional assembly of graphene/piezo-nanomaterials composite, which can offer huge surface area to generate sufficient charge for cell stimulation. Taking advantages of their microscale sizes, the graphene/piezo-nanomaterials assembly can be delivered by injection in gel form. This project is proposed to reveal the cellular mechanism on neuron stimulation with the nanopiezocapacitor through electrophysiology experiments and modeling, to explore the ultrasonic parameters for neuromodulation, and to conduct neuromodulation with a ultrasonic power density as low as 100 mW/cm2 through the assistant of high performance nanopiezocapacitor. The successful accomplishment of this project will have the potential to make breakthrough in neural engineering, and also open-up new avenues in nanomedicine fundamental research.

神经功能性调制技术为临床疾病治疗带来了一种新型精准治疗方法，实现神经细胞的无线调制是这一研究领域的挑战性课题。本项目提出将纳米压电材料与石墨烯复合构建对超声波响应的纳米压电电容器，并将其应用于神经细胞的无线调制。利用纳米压电材料作为超声波换能器，产生极化电荷使材料/溶液界面离子双电层重排，影响到细胞膜外离子浓度并改变细胞膜内外电势差。利用石墨烯为纳米压电材料的生长载体，实现压电纳米晶体极化取向一致的生长技术并构建三维组装体系汇集众多压电纳米晶体的电荷贡献。纳米压电电容器具有微观属性，可以用微创注射方法引入到需要治疗的部位。本项目将阐释这类新型纳米器件在细胞层面的作用机制，研究神经细胞激发与抑制对超声波波形参数的要求，实现利用较低功率密度（100mW/cm2左右）调制神经细胞的目标。这种基于超声波的无线神经调制技术将在神经工程研究中具有潜在的应用前景，对纳米医学基础研究也具有重大的启示意义。

近年来，神经调控技术在多种疾病治疗中显示出巨大的应用前景。探索具有可编程、无电池和微创植入特征的新一代神经调控技术是一个新兴的研究领域。鉴于超声在生物医学应用中的优势，如深层组织穿透和良好的临床安全性，本项目主要研究柔性纳米发电机由可编程超声脉冲远程驱动直接电刺激神经。在没有整流器辅助的情况下，皮下植入的柔性神经刺激器件可以直接作为无线化神经刺激器，其电流密度和波形由外部超声脉冲编程控制。超声驱动可植入无线化发电器件可以应用于神经调控治疗相关疾病，此外构建基于可降解功能材料的超声驱动可植入发电器件还可以为神经修复组织工程提供无线化电刺激途径，从而解决生物电子医学中的多个挑战性技术难题。.项目执行4年来，主要进行了如下4个方面的研究工作：.1．提出利用可编程超声脉冲远程驱动的柔性可植入PVDF/BZT-BCT@PDA薄膜纳米发电机直接电刺激周围神经。以大鼠坐骨神经为模型，通过皮下植入厚度约为30 μm的压电薄膜器件，成功地实现了对大鼠坐骨神经的直接电刺激，且电刺激参数可通过精确的超声参数控制，包括声压、脉冲宽度和脉冲间隔等。.2. 构建了可生物降解PHBV/PLLA/KNN压电薄膜发电器件作为神经刺激器植入大鼠，成功实现了对完全截断的大鼠坐骨神经的直接电刺激。通过大鼠行为学、电生理、H&E染色、甲苯胺蓝(TB)染色和透射电镜表征研究了无线化电刺激对坐骨神经修复的促进作用。.3. 基于可编程超声脉冲远程驱动的可植入高性能水凝胶纳米发电机，开发了一种无线供电的无电池迷走神经刺激器，并展示了在没有任何辅助整流器的情况下，水凝胶纳米发电机刺激迷走神经应用于抗炎治疗脓毒症的研究。.4. 研发了一种可降解、导电壳聚糖/明胶/黑磷复合水凝胶，其具有超声驱动的无线化发电能力，可同时作为脊髓损伤修复的再生支架材料和无线电刺激平台。该具有电刺激功能的导电水凝胶可抑制纤维化瘢痕形成、增强再髓鞘形成、加速轴突再生、促进内源性神经干细胞分化、激活钙下游信号通路，有效地促进神经功能修复。