中枢神经系统感应氨基酸及调控脂质代谢的分子机制研究

营养素感应和对机体代谢调控过程发生紊乱是慢性代谢病发生的重要因素。而中枢神经系统信号分子网络在营养素感应和代谢调控中起重要作用，是目前国际上代谢病研究的前沿领域。申请人前期工作发现，必需氨基酸亮氨酸缺乏饮食不仅可显著影响机体的脂质和能量代谢，也可改变中枢神经系统氨基酸感受器GCN2及转录因子ATF4的表达，提示中枢神经系统GCN2/ATF4等信号分子在氨基酸感应和相应代谢调控中扮演重要角色。为验证该可能性及阐明分子机制，本项目拟利用原代培养的神经元细胞及不同基因敲除小鼠，结合脑室注射等技术手段，对中枢神经系统GCN2/ATF4等信号分子网络在感应氨基酸及调控代谢的生物学作用与分子机制方面进行系统深入研究。这些工作成果将深化人们对氨基酸感应和代谢调控分子机制的理解，阐明调控这些过程的中枢神经系统信号分子网络，并为发现防治代谢性疾病的新分子靶标提供坚实的理论依据。

营养素感应和对机体代谢调控过程发生紊乱是慢性代谢病发生的重要因素。中枢神经系统信号分子网络在营养素感应和代谢调控中起重要作用，是目前国际上代谢病研究的前沿领域。申请人前期工作发现，必须氨基酸亮氨酸缺乏饮食不仅可显著影响机体的脂质和能量代谢，也可改变中枢神经系统氨基酸感受器GCN2（General Control Nonrepressible 2）及转录活化因子4（Activating Transcription Factor 4, ATF4）的活性或表达，提示中枢神经系统GCN2/ATF4等信号分子在氨基酸感应和相应代谢调控中扮演重要角色。本项目对这一可能性进行了验证并阐明其机制。我们研究发现亮氨酸缺乏可以通过中枢下丘脑GCN2/ATF4依赖的核糖体S6K蛋白激酶(Ribosomal S6 Kinase 1，S6K1)/ 促肾上腺皮质素释放激素(Corticotropin-Releasing Hormone, CRH)和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）/促甲状腺激素释放激素(Thyrotropin-Releasing Hormone, TRH) 信号通路调控外周脂质和能量代谢，亮氨酸缺乏可增强瘦素leptin敏感性促进机体能量消耗增加。此外，我们研究了下丘脑氨基酸感应因子催乳素受体（Prolactin Receptor, PRLR）、AgRP神经元中ATF4及POMC神经元中肌醇依赖酶1 (inositol-requiring enzyme 1, IRE1)调控能量稳态和糖脂代谢的新功能和分子机理。这些工作成果将深化人们对氨基酸感应和代谢调控分子机制的理解，阐明调控这些过程的中枢神经系统信号分子网络，为发现防治代谢性疾病的新分子靶标提供坚实的理论依据。