早期感音神经性聋的激素跨膜缓释剂型的研究

感音神经性聋是耳科常见的疾病，最佳治疗时间窗为耳聋发生的早期（通常不晚于发病40天）。临床上的治疗方法以全身给药为主，其中糖皮质激素为确实有效的药物之一。然而，由于血-迷路屏障的存在，能够到达内耳组织间隙的药物剂量相对较低；此外，高血压、糖尿病等系统性疾病是全身激素治疗的禁忌，因此，此类药物的应用受到限制。近年来的内耳局部给药技术是全身给药治疗内耳疾病的有效补充，通过圆窗膜的生物半透膜作用使激素药物分子直接进入内耳，可提高药物在内耳的治疗浓度，同时避免该类药对全身其他器官的副作用。结合目前药物辅料与生物相容性高分子材料的发展，研制激素类跨圆窗膜缓释制剂可以延长药物在内耳的作用时间，并且可避免因反复给药所带来的创伤。申请者拟在我实验中心"跨血-迷路屏障内耳控释给药系统"的研究基础上进一步深入，研发具有自主知识产权的激素类跨圆窗膜缓释制剂，为临床早期救治感音神经性聋提供实验依据。

本课题以地塞米松为模型药物，主要研究其离体及在体跨膜缓释制剂的制备、组织相容性及治疗作用。具体研究的缓释制剂有透明质酸-明胶缓释制剂、白蛋白纳米粒缓释制剂及自微乳化纳米粒缓释制剂三种。. 以医用明胶海绵粉末与医用透明质酸钠水凝胶经物理混匀制成可注射水凝胶，颗粒直径介于5-100微米，可以很好地附载模型药物。24h的释放率即可达27.1%，72h的累计释放率为42.3%，具有良好的药物释放率和缓释性。细胞活性试验证明具有良好的细胞相容性。利用小动物活体成像实验记录豚鼠听泡给药后的药物扩散情况，提示给药后72h时仍有较强的红色荧光成像，并向周围进行了有限扩散，体视显微镜下可观察到药物附于圆窗膜。. 本课题制备的BSA白蛋白纳米粒表面光滑，呈圆球形，粒径多分布于400-500 nm之间。最高载药量和包封率分别是15.4％和40.9％，包封率达到40.9％后呈下降趋势，可能是由于RhB与BSA纳米粒间的静电作用、疏水作用和扩散所致。体外药物释放曲线揭示该材料具有缓释效果；选择热变性处理BSA纳米粒进行听泡给药，显示72 h后仍可看到豚鼠内耳区域的荧光成像。. 本课题设计的自微乳化药物传递系统，制备醋酸地塞米松自微乳化制剂，采用动态光散射法测量其粒径分布范围窄且均一，其平均粒径为25.80±0.39 nm，PdI为0.25±0.04。高效液相法（HPLC）检测豚鼠外淋巴内实时药物浓度（图7），给药后1周外淋巴液内的药物浓度为4.4ng/mL。动物试验选用舰船稳态噪声连续刺激豚鼠5小时，给药后发现4kHz豚鼠阈移明显低于空白对照组及生理盐水对照组。组织学采用TUNEL标记给药后2周耳蜗细胞的凋亡情况，结果显示治疗组螺旋神经节、血管纹及柯蒂氏器的染色强度均小于空白对照组及生理盐水组。