基于多组学数据融合与谱聚类随机行走模型挖掘二维致癌抑癌基因群失调网络算法研究

Colorectal cancer (CRC) is the leading cause of cancer mortality. Distant metastases are the main cause of death among 90% CRC patients, and its molecular basis is an important research area and poorly understood. Our goal is to use integrative systems biology approaches to investigate the molecular mechanisms that underlie CRC metastasis on account of the high-level heterogeneity of CRC phenotype. We integrate gene expression, somatic mutation data, copy number variation data and protein-protein interactions. Meanwhile, the spectral clustering based random walk model on the protein-protein interaction network is used to identify the oncogenes and tumor suppressor genes network with two dimension related with cancer metastasis.The average degree sorting based clique enumerative algorithm and clique merge algorithm are used to reduce the genes network. We will identify the two-dimensional dys-regulated genes network of oncogenes and tumor suppressor genes from the mouse cell lines. Finally, we will use the dys-regulated genes network to construct the domain transfer learning based multi-kernel Survival-SVM prediction model of chemotherapy sensitivity. The results demonstrate the correlation between CRC metastasis and the two-dimensional dys-regulated genes network of oncogenes and tumor suppressor genes which identify the mechanism-related CRC metastasis. The constructed chemo-sensitivity model combine the basic research with clinical treatment. The developed network-based multi-omics algorithm will be further developed for the multiple cancers to discover cancer metastatic molecular mechanism which underpin the personal medicine and prognosis.

结直肠癌是一种高致死率的恶性肿瘤，癌症的复发转移是导致90%的患者死亡的主要原因，因此研究结直肠癌复发转移的分子机制一直是肿瘤研究领域的热点和难点。 由于结直肠癌的高度异质性，只有从系统生物学的角度才有望发现其复发转移的潜在分子机制。本项目拟整合转录组、突变组、拷贝数变异与蛋白质相互作用组学信息，基于谱聚类的随机行走模型，构建二维致癌抑癌基因群网络，基于平均度排序的团枚举算法和团归并算法约简该网络。基于小鼠的结直肠癌细胞系数据，筛选二维致癌抑癌基因群失调网络，最后以失调网络作为特征，设计基于域迁移的多核Survival-SVM算法的化疗敏感性预测模型。本项目从分子网络角度诠释癌症复发转移的可能机制，构建了化疗敏感性预测模型，实现基础研究与临床治疗的紧密结合。基于多种组学信息的网络化挖掘算法框架，能推广至多种癌症的分子机制研究，为癌症的个体化治疗与预后判断提供依据，具有重要的科学意义。

癌症转移复发的分子机制研究一直是肿瘤研究领域的热点和难点。围绕癌症转移复发这一中心问题，从基于随机行走模型挖掘二维致癌抑癌基因群失调网络，构建癌症化疗敏感性预测模型，选取分子标志物以及癌症分型预测模型构建等四个方面展开研究。首先，基于随机行走模型挖掘癌症子网标志物，得到既具有功能上的重要性又能够有效地改善癌症预后的分子子网，为癌症的个体化治疗与预后判断提供重要依据。其次，提出一种基于分子子网的随机森林分类器, 构建癌症化疗敏感性预测模型。基于随机森林算法训练模型能够预测癌症患者转移复发的可能性, 有效地评价并且区分癌症患者的化疗敏感性水平。再次，基于癌基因和抑癌基因的共表达失调是癌症发生与转移的分子基础这一假说，发展预测癌症转移复发的多分子预测模型。多分子预测模型能够为结直肠癌患者转移复发的早期诊断提供重要依据，实现基础研究与临床治疗的紧密结合。最后，基于基因表达谱数据对癌症的分子亚型进行研究，研究一种基于Nyström 近似化的谱聚类模型识别癌症分子亚型的方法，有利于提高癌症预后判别的准确性，为选择有效化疗药物实现个体化治疗提供重要依据。综上所述，基于多种组学信息的网络化挖掘算法、癌症化疗敏感性预测模型以及癌症分型预测模型，为癌症的早期诊断、个体化治疗与预后判断提供科学依据，具有重要的科学意义。