高尿酸介导肠道上皮细胞表观遗传学改变与结直肠癌发生关系的研究

Colorectal cancer is one of the most prevalent and deadly types of cancer worldwide. It is reported that hyperuricemia is associated with the cancer incidence and mortality. Uric acid accumulation induces immune cells to produce inflammation cytokines and activated NF-κB pathway by oxidase stress. Inflammation stress can induce cell epigenetic changes, suggesting that elevated uric acid may present the links between aberrant colonic epigenetic alteration and colorectal cancer tumorigenesis. The aim of the project is to reveal the mechanism role of elevated uric acid in promoting colorectal cancer via epigenetic regulation, which may be activated by inflammation pathways and the transport mechanism of uric acid entering into cells. The study will be conducted by utilizing the DNA methylation chip, transcriptome chip and miRNA chip with the molecular research experiments and cell function experiments. Finally, the diagnostic value of the inflammtion and epigenetic markers will be validated in the animal model and tissues.

结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一。前期研究及文献报道发现高尿酸血症与肿瘤的发生率和死亡率密切相关。尿酸在肿瘤微环境中可刺激免疫细胞产生炎症因子，同时会激活NF-κB等炎症通路，炎症环境参与对细胞表观遗传学的修饰。提示尿酸蓄积或可诱导肠道上皮细胞炎症相关分子表观遗传学改变影响其通路蛋白的表达，此生物学过程或与结直肠癌发生有关。据此，本项目拟通过DNA甲基化、转录组及microRNA芯片，结合分子生物学与细胞生物学实验，建立高尿酸血症促结直肠癌的小鼠模型进行体内实验，探讨高尿酸环境对激活肠道环境炎症相关通路及对肠上皮细胞表观遗传学调控机制。通过研究高尿酸对肠癌细胞膜表面转运蛋白调控的分子机制，从而解释尿酸在肠癌细胞中蓄积原因，并在患者组织标本中进行筛选分子的验证。深入研究尿酸如何影响结直肠癌发生的分子机制，对肠癌预防、延缓有重要的社会意义。

【背景和目的】尿酸是嘌呤核苷酸氧化代谢的产物，近年来流行病学研究发现，高尿酸血症作为一种代谢综合征是包括结肠癌、前列腺癌和乳腺癌等在内的多重实体瘤的独立危险因素。本项目拟揭示肿瘤微环境中尿酸蓄积对肠癌发生发展的影响。【主要研究内容】1）细胞生长环境尿酸蓄积对肠癌细胞表型的直接作用。2）高尿酸血症肠癌小鼠模型的肿瘤生物学特征及血清学炎症因子的改变。3）PBMC共培养肠癌细胞在高尿酸环境对肠癌细胞生物学特性的影响。4）尿酸相关转运蛋白SLC2A9对肠癌生物学功能的影响。5）尿酸相关差异基因对结直肠癌预后的影响。【重要结果、关键数据】1）高尿酸环境对肠癌细胞具有促进其增殖、克隆和迁移的作用并且尿酸的蓄积会引起肠癌细胞多个转运通道功能受到抑制。2）高尿酸血症肠癌小鼠的肠道组织多条免疫信号通路发生改变，并且血清中IL-1β和IL-8的水平高于普通肠癌小鼠。3）PBMC细胞与尿酸的协同作用通过提高培养基中IL-1β和IL-8的水平促进肠癌细胞的增殖作用。4）高尿酸环境可通过抑制尿酸转运蛋白SLC2A9的表达来促进肠癌细胞的增殖和克隆并且高表达SLC2A9的肠癌患者有更好的预后。5）LEP, CPT2, WDR72, TIMP1, CUX2, TRIP6, PLAC1, SPINK4, MACIR, ALPP, TERT, HDC, CALB1可作为独立预测因子构建结直肠风险预测模型，并构建了TIMP1和TERT的ceRNA网络。【科学意义和临床应用前景】肠道肿瘤微环境中的尿酸升高，细胞外的尿酸刺激免疫细胞产生炎症因子和促炎因子，同时高尿酸的肿瘤微环境引起肠上皮细胞膜表面尿酸转运蛋白的表达变化，转运蛋白的异常表达影响尿酸的内外平衡，造成细胞内尿酸的蓄积，并激活细胞内相关炎症通路，促进结肠癌的发生。该研究通过探讨尿酸如何影响结直肠癌发生的机制，对肠癌预防、延缓和治疗有重要的社会意义及临床价值。