EETs通过Sirt1调节线粒体功能改善糖尿病心肌病的机制研究

Diabetic cardiomyopathy (DCM), one of the major cardiovascular complications of diabetes, is the main reason for heart failure and death in diabetic patients. Mitochondrial dysfunction is an important mechanism for DCM. The expression and activity of Sirt1 are downregulated in insulin resistance and diabetics. Our preliminary studies found that EETs preserved the myocardial Sirt1 expression, alleviated hypertrophy and fibrosis in the heart, thus improved the cardiac function in HFD-induced insulin resistance mice. Moreover, EETs significantly suppressed mitochondrial oxidative stress, maintained the normal morphology and function in myocardial mitochondrial. Thus, we hypothesize that Sirt1 is involved in the process of EETs’ cardiac-protective function in DCM by regulating cardiac mitochondrial oxidative stress and dynamic stability. In this project, we will utilize cardiomyocyte-specific Sirt1 knockout mice and cardiomyocyte-specific CYP2J2 overexpression mice to investigate the role of Sirt1 in mediating EETs’ mitochondrial protection in HFD-induced DCM, which will provide a promising new target for the prevention and treatment of DCM.

糖尿病心肌病是糖尿病最常见的心血管并发症之一，是糖尿病患者心力衰竭和死亡的主要原因。线粒体功能障碍是糖尿病心肌病的核心机制。研究表明Sirt1表达水平及活性在胰岛素抵抗和糖尿病中均明显降低。我们的前期研究发现，EETs明显抑制高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠心肌Sirt1表达水平的下调，减轻心肌肥厚及纤维化，改善心功能。此外，EETs可抑制心肌线粒体氧化应激，减轻线粒体损伤，维持线粒体形态和功能。因此我们假设：EETs通过Sirt1调节心脏线粒体氧化应激及动力学平衡，进而改善糖尿病心肌病。本项目将利用心脏特异性Sirt1敲除小鼠及心肌特异性CYP2J2过表达小鼠，以高脂饮食喂养24周建立糖尿病心肌病模型，在动物水平及细胞水平，研究EETs对糖尿病心肌病的保护机制，为糖尿病心肌病的防治提供新的思路和治疗靶点。

肥胖已成为全球性的流行病并与多种慢性疾病有关，包括心血管疾病、糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征和癌症。大量研究表明肥胖与心血管疾病关系密切，特别是冠心病、心衰和房颤。肥胖也与心肌肥厚、心室功能障碍和舒张顺应性降低的发生发展有关。目前针对肥胖性心肌病缺乏有效的药物治疗手段，寻找有针对性的防治靶点一直是医学界关注的重要课题。EETs是花生四烯酸的代谢产物，具有抗炎、抗氧化和心脏保护特性。然而，EET能否改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的心肌损害以及潜在的作用机制仍不清楚。我们利用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，皮下埋置EETs微量泵持续给药1个月，通过超声波心动描记术及Millar导管术检测小鼠的血流动力学变化；通过应用免疫组织化学染色，western blot及电镜方法，检测心脏组织学结构及自噬、氧化应激的变化。并进一步在体外细胞模型中证实了EETs对FFA诱导的心肌细胞损伤的保护机制可能是通过Sirt1依赖的调节自噬和氧化应激途径而实现的。我们的研究提示EETs-Sirt1可为肥胖性心肌病的防治提供新的思路和治疗靶点。