转录因子NELFCD在溃疡性结肠炎相关结直肠癌中的作用机制和临床应用研究

There is no biomarker which can be used to diagnose colitis associated colorectal cancer (CAC) till now. NELFCD is upregulated in colorectal cancer (CRC) tissues. However, its role in CRC and CAC is unknown. Our preliminary data show that the down-regulation of NELFCD in CRC cells significantly suppresses cell growth and colony formation; a higher level of NELFCD expression predicts a lower rate of 5-year overall survival in CRC patients. Therefore, we hypothesized that NELFCD plays an important role in CAC development. It has potential to be applied in CAC diagnosis and the prediction of prognosis. This project aims to investigate: 1) the role of NELFCD in CAC development in terms of proliferation, apoptosis and cell cycle in vitro; 2) the downstream target of NELFCD and the pathway involved; 3) the correlation between NELFCD protein level and CAC prognosis, which may indicate the role of NELFCD in predicting disease prognosis; 4) the level of NELFCD DNA in stool samples in a large cohort, and to assess the value of NELFCD as a novel non-invasive biomarker for CAC screening.

目前在溃疡性结肠炎相关结直肠癌（CAC）领域尚无可用于诊断的分子标志物。转录因子NELFCD在结直肠癌组织中表达升高，但其在结直肠癌和CAC中的作用和机制尚未见报道。我们的前期研究显示下调NELFCD表达显著抑制结直肠癌细胞生长活力和集落形成；NELFCD高表达结直肠癌患者的5年生存率显著低于低表达患者。据此我们提出假设NELFCD可促进CAC的发生发展，并有可能成为CAC诊断和预后判断的分子标志物。本课题拟在已有实验基础上进行如下研究：1）通过分析NELFCD对体外炎症模型中结肠上皮细胞增殖、凋亡、周期的影响，探讨其在CAC中的作用；2）在细胞水平探索及验证NELFCD调控的下游基因及参与的信号通路；3）检测NELFCD蛋白水平与预后的相关性，探索其在CAC预后判断中的价值；4）在大样本队列中分析粪便中NELFCD DNA水平与CAC的相关性，探索其作为CAC筛查新的无创标志物的可能性。

目前在溃疡性结肠炎相关结直肠癌领域尚无可用于诊断的分子标志物。我们的研究发现，转录因子NELFCD在结直肠癌组织中表达升高，并且具有促进结直肠癌细胞增殖、抑制凋亡、促进细胞迁移和侵袭的功能。我们进一步通过转录组测序和染色质免疫共沉淀测序研究NELFCD的促肿瘤机制，发现了NELFCD直接绑定的靶基因，在细胞中的功能定位，以及其参与的分子通路。在临床应用价值评估方面，我们对不同分期结直肠肿瘤样本的NELFCD表达量进行检测，发现NELFCD在结直肠肿瘤的早期即可出现表达量升高，提示NELFCD可能在结直肠癌发生早期就发挥了促肿瘤形成的作用。我们的结果显示，粪便NELFCD DNA水平在溃疡性结肠炎和结直肠肿瘤患者间存在显著差异，提示NELFCD有望成为结直肠癌早期诊断的无创标记物。