地塞米松诱导的人卵巢癌对化疗药物耐受及其机制的研究

临床上实体肿瘤化疗前使用地塞米松（Dex）来减轻化疗引起的胃肠道反应和过敏反应成为常规疗法。然而，众多的实验室资料表明单次使用Dex即能够引起多种组织来源肿瘤原代细胞、细胞株和移植瘤对多种常用化疗药物产生耐药，而其耐药产生的机制知之甚少。由于化疗过程中使用Dex已成为临床常规，故目前尚无使用Dex与否对化疗效果影响的临床资料。本研究将以随机对照法比较分析Dex对卵巢癌患者化疗效果的影响；继而以卵巢癌原代细胞和细胞系为模型，观察Dex对多药耐药相关蛋白MRPs表达和活性的调节；在此基础上利用siRNA干扰技术和基因过表达技术进一步证明MRPs蛋白参与Dex诱导的卵巢癌细胞对化疗药物耐药的产生。此外，本研究还将从DNA甲基化水平探讨Dex调节MRP表达的表观遗传学机制。本项目从临床和基础两方面对Dex引起化疗药耐药及机制进行阐明，将为临床重新认识和合理使用Dex提供理论依据。

糖皮质激素类药物如地塞米松（Dex）因具有抗过敏和减轻胃肠道反应的作用而被常规作为化疗时的辅助用药。近十年来，在实体肿瘤化疗中使用Dex会导致肿瘤细胞对化疗药物抵抗的报道渐多，但机制不是很清楚。本课题利用PCR array和microRNA芯片技术探讨Dex诱导化疗药物抵抗的分子机制，并探索组胺H1受体拮抗剂替代Dex用于化疗的可行性。利用裸鼠移植瘤模型和离体培养的卵巢癌细胞株所进行的系列实验表明，1.组胺H1受体拮抗剂（以异丙嗪为代表）虽然对卵巢癌细胞自身的增殖以及化疗药物诱导的凋亡没有影响，但可以显著促进在体肿瘤的血管生成，从而造成肿瘤快速生长和对化疗药物紫杉醇敏感性降低。因此，组胺H1受体拮抗剂同样不适合作为化疗时减轻化疗药过敏的辅助用药。2. Dex诱导的卵巢癌细胞对化疗药紫杉醇抵抗的同时伴有多个肿瘤耐药相关的基因和microRNA表达谱的改变。Dex虽然能够明显上调多药耐药相关蛋白MRP3的表达，但MRP3过表达并不能减轻地塞米松诱导的化疗药抵抗。 3.小G蛋白RhoB介导了地塞米松对细胞增殖和迁移的抑制作用，但不参与其对化疗药敏感性的调节。总之，本课题证明了多药耐药相关蛋白MRPs和小G蛋白RhoB均不参与Dex诱导的化疗药物抵抗，组胺H1受体拮抗剂因能促进血管生成，故与Dex一样不适合用作化疗时的辅助用药。本研究结果为临床合理使用化疗的辅助药物提供了理论依据。