锌转运蛋白8在高脂饮食肥胖小鼠肝脏中的作用研究

The prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in China has been increasing rapidly in the past decade. Both the genetic and environmental factors, such as obesity, contribute to this disease. Zinc transporter 8 (ZnT8) is found to be closely associated with T2DM in several genomic association studies. However its exact mechanism is elusive. The previous studies of ZnT8 were mainly focused on the pancreatic β cells, while its roles in insulin target tissues are unknown. We propose that ZnT8 plays a critical role in the regulation of the insulin sensitivity in peripheral target tissues, which is important in the development of T2DM. The aims of our present study are to evaluate the hepatic histological changes and glucose and lipid metabolism by using the gene deficient mice fed with high-fat diet; and to investigate the mechanism of ZnT8 in hepatic insulin pathway in the primary cultured cells by using the molecular cloning and biochemistry methods. This study could help clarify the role of ZnT8 in the pathogenesis of T2DM and non-alcholic fatty liver and provide new evidence in the development of ZnT8 as the therapeutic target.

近年来，我国2型糖尿病（T2DM）的发病率日益增高，其病因主要和肥胖等环境因素与遗传因素相互作用有关。锌转运蛋白8（ZnT8）是通过基因组学研究发现的与T2DM发病有密切关系的蛋白，其致病机理不清。目前，关于二者关系的研究，主要集中在胰岛β细胞上，但在胰岛素靶器官（肝脏、脂肪、肌肉）上的作用不明。我们认为, ZnT8可能在外周胰岛素敏感组织中调节胰岛素敏感性和糖脂稳态，其功能缺陷对T2DM的发生和发展有重要作用。本课题将利用基因敲除小鼠喂食高脂饮食诱导肥胖的模型，检测肝脏形态学、糖脂代谢及胰岛素通路的变化，研究ZnT8在肥胖时肝脏及全身的糖脂稳态中的作用；同时应用分子生物学、生物化学，在肝脏细胞系及原代肝细胞上，研究ZnT8参与肝脏胰岛素通路的机制。本课题的开展将有助于明确ZnT8在T2DM及非酒精性脂肪肝的病理生理过程中的作用，为ZnT8作为药物新靶点提供实验依据。

近年来，我国2型糖尿病（T2DM）的发病率日益增高，其病因主要和肥胖等环境因素与遗传因素相互作用有关。锌转运蛋白8（ZnT8）是通过基因组学研究发现的与T2DM发病有密切关系的蛋白，其致病机理不清。目前，关于二者关系的研究，主要集中在胰岛β细胞上，但在其他组织器官上的作用不明。我们认为, ZnT8可能在外周胰岛素敏感组织中调节胰岛素敏感性和糖脂稳态，其功能缺陷对T2DM的发生和发展有重要作用。本课题中，我们发现ZnT8基因敲除小鼠的全身脂肪含量明显增加，肠道结构运动功能及肠道菌群均发生改变。进一步研究发现，ZnT8在肠道内分泌细胞尤其是分泌5-HT的嗜铬细胞中呈阳性表达，ZnT8缺失导致肠道5-HT 合成增加，外周循环5-HT水平增高，利用药物阻断5-HT合成，会缓解小鼠的脂肪蓄积及糖代谢紊乱。本课题证实ZnT8缺失可引起外周5-HT水平增加，是引起全身糖脂代谢紊乱的原因之一，进一步明确了ZnT8在肥胖及T2DM的病理生理过程中的作用，为ZnT8作为药物新靶点提供了实验依据。