原发性中枢神经系统淋巴瘤基因组及转录组多组学研究

Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is considered as one rare cancer, however, the key genetic events involved in carcinogenesis of PCNSL remain poorly understood. PCNSL easily relapse after treatment, and the prognosis of PCNSL is still very poor. In our preliminary research, we conducted whole-exome sequencing (WES), roughly depicted the somatic mutation profile of PCNSL and identified many candidate single nucleotide variants and driver genes. However, more detail molecular networks of gene regulation in PCNSL have not been depicted. Based on these data, we propose that sequencing PCNSL samples by simultaneously using WES and RNA-Seq techniques would identify driver genes and fusion genes in PCNSL, understand the functions of these genes and the clinical implication. Our study will reveal the signaling/molecular networks of carcinogenesis in PCNSL, and provide novel diagnostic and therapeutic targets.

原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的恶性肿瘤，病因未明，易复发，预后差。应用外显子测序技术，我们已经初步建立了原发性中枢神经系统淋巴瘤基因突变谱，发现一些潜在驱动基因的突变位点，但更全面的基因调控网络尚未完全清楚。本研究拟以我们收集到的较为完整的原发性中枢神经系统淋巴瘤组织样本为研究对象，采用全外显子组和转录组测序新技术，从DNA、RNA两个层面揭示原发性中枢神经系统淋巴瘤发生发展中驱动基因和融合基因变化规律，阐明相关驱动基因的功能及其作用机制，并进一步明确其临床意义。本研究顺利开展将揭示原发性中枢神经系统淋巴瘤发病分子网络，为临床诊断与治疗提供新的靶点。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是经病理证实的中枢神经系统原发淋巴瘤，是一种高度侵袭性罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，预后较差，中位总生存期仅为36.9到46个月，5年生存率为22.3%-35%。在本研究中，纳入了从2004年11月至2019年12月，经组织病理学证实为PCNSL（DLBCL组织类型）的患者共248例，许多患者（n=105）在随访期间死亡，中位生存期为46个月，在3年和5年这两个时间点获得随访记录的患者生存率分别为48.4%和30.2%。我们使用总生存（OS）作为研究终点，并通过ROC曲线来计算乳酸脱氢酶/淋巴细胞比值（LLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）和衍生中性粒细胞/淋巴细胞比值（dNLR）的最佳临界值。应用单因素分析和Cox回归模型分析PCNSL的预后指标，评估LLR和临床特征对OS的影响。单因素分析发现以下潜在的不良预后因素：年龄>60岁、ECOG PS>1、单纯放疗、MSKCC评分高危组、NLR>4.74、dNLR>3.29和LLR>166.8。在多因素分析中，LLR值>166.8和MSKCC评分是OS的独立预后指标；然而，年龄、ECOG PS、治疗方式、NLR和dNLR在多因素分析中均没有统计学差异。.我们用LLR作为预后指标，LLR≤为166.8的患者中位生存期为50个月，而LLR>166.8的患者中位生存期为32个月。尽管MSKCC评分系统中的低、中、高风险组患者的OS在总体上有显著差异，5年生存率分别为37.5%、33.7%和14.1%，但低风险组和中风险组之间并没有统计学差异。我们进一步探讨了LLR是否可以对MSKCC评分的低、中风险患者进行分层。结果显示，LLR≤166.8的患者OS明显优于LLR>166.8的患者。.基于上述结果，我们得到新的PCNSL LLR预后评分系统并对其进行了评估。该评分系统保留了MSKCC高风险组（即年龄≥50和KPS<70），对MSKCC低、中风险组患者（即年龄<50岁或年龄≥50和KPS≥70）按LLR 166.8进行分层。最终，PCNSL LLR评分系统中的低、中、高风险组患者的OS有显著性差异，5年生存率分别为56.1%、26.6%和14.1%。