针对内侧颞叶癫痫不同病理机制的药物组合疗法研究

Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is the most common type of drug-resistant epilepsy. We previously demonstrated that inhibition of Hsp90 to reduce glutamate levels produced significant antiepileptic effects, but the animals still can not achieve complete seizure control. We assume that the unimproved reorganization of abnormal neural circuits is the underlying reason. In this study, we aim to (1) screen orally bioavailable Hsp90 with minimal toxicity inhibitors as candidate antiepileptic drugs, and (2) investiagate the role of molecular interaction between glutamate and the mTOR pathway in developing excessive neurites outgrowth. With the combination of chemical inhibitors of the mTOR pathway molecule and Hsp90, we can simultaneously reduce glutamate levels and ameliorate reorganization of abnormal neural circuits in the sclerotic hippocampus. By using rodent and non-human primate models of MTLE, we will explore whether this combination therapy is a better way to treat MTLE. If experimental evidence supports our hypothesis, it will provides new ideas and theoretical basis to further develop drugs and treatment methods for drug-resistant epilepsy.

内侧颞叶癫痫（MTLE）是最常见的药物难治性癫痫。申请人前期发现抑制Hsp90可降低致癫灶的谷氨酸浓度，具有显著的抗癫痫效果，但尚不能达到完全缓解。我们推测可能与未得到改善的神经环路异常重组有关。在此基础上，本研究将重点阐明谷氨酸与mTOR通路的相互作用在致癫灶神经元轴树突异常重组中的作用机制，并找到合适的mTOR通路小分子抑制剂，与可口服的低毒性Hsp90抑制剂联合使用，同时降低致癫灶的谷氨酸浓度并改善神经环路异常重组的病理表型。利用啮齿类和非人灵长类MTLE模型（食蟹猴模型），证实组合疗法具有更强的抗癫痫效果，并能缓解部分致癫灶的病理表型。本研究若能取得预期结果，将为开发难治性癫痫的药物治疗方法提供新的思路和理论依据。

内侧颞叶癫痫（MTLE）是最常见的药物难治性癫痫。申请人前期发现抑制Hsp90可降低致癫灶的谷氨酸浓度，具有显著的抗癫痫效果，但尚不能达到完全缓解。我们推测可能与未得到改善的神经环路异常重组有关。在此基础上，一方面拟寻找新型HSP90抑制剂，从概念上证实可通过口服HSP90抑制剂治疗癫痫，另一方面期望通过联合靶向抑制mTOR通路，改善神经环路异常重组的病理表型。本项目主要取得的研究成果包括（1）建立了一种单侧海马注射海人酸诱发的颞叶癫痫食蟹猴模型，通过脑电记录和病理检测，证实该模型具有海马硬化病理改变和自发性癫痫放电，为后续评价抗癫痫药物提供了一种可靠的非人灵长类模型；（2）成功筛选出来了一种新型Hsp90抑制剂HSP990能够通过低剂量口服的方式治疗食蟹猴颞叶癫痫模型的自发性癫痫放电，从概念上进一步证实了Hsp90抑制剂用于治疗中枢神经系统疾病和癫痫的可能性；（3）Hsp90抑制剂和mTOR抑制剂联合应用治疗颞叶癫痫的研究中，我们发现经典mTOR抑制剂通过血脑屏障的效率过低，无法达到预期效果。需要后续使用毒性更低、血脑屏障穿透性更高的mTOR通路抑制剂才能开展此类实验。综上所述，本研究进一步证实了将HSP90抑制剂开发成临床抗癫痫药物的可行性。