Smad3信号通路与帕金森病发病的相关性及其机制研究

Aging, abnormal aggregation of alpha -synuclein and abnormal activation of microglia have been shown to play an important role in the pathogenesis of Parkinson's disease (PD). Recent studies showed that Smad3 Gene knockout mice display abnormal accumulation of alpha-synuclein (α-synuclein) in the substantia nigra which are similar to human PD. Microglia is modulated by transforming growth factor beta-1 (TGFβ1) signal which is transducted by Smad3 signaling pathway. Interestingly, Smad3 signal is impaired in the aging process. Based on the studies (Mol Neurodegener, 2011; NAT Neurosci 2014; brain Behav Immun in 2014) and our work on role of microglia and aging in PD, we propose that Smad3 signaling pathway may be impaired in PD and may be correlated with the pathogenesis of PD. In this project, we will test this hypothesis and investigate its mechanism through a variety of means including gene modulation and a variety of in vitro and in vivo models. Our study will provide new valuable clues for the researches on brain aging and cell communication and the pathogenesis and therapy of PD and aging-related neurodegenerative diseases.

衰老、α-synuclein的异常聚集和小胶质细胞的异常活化均被表明在帕金森病（PD）的发病中起重要作用。研究（Mol Neurodegener，2011；Nat Neurosci，2014；Brain Behav Immun，2014）显示：Smad3基因敲除小鼠黑质表现出类似于人类PD的α-synuclein的异常聚集，另外，小胶质细胞受到TGFβ1信号的调控，而TGFβ1信号又通过Smad3信号通路转导，且Smad3信号在老化过程中受损。基于上述，结合申请者在衰老和小胶质细胞与PD方面的工作，申请者提出：Smad3信号通路可能在PD中受损，与PD的发病相关。申请者将于本项目中通过多种手段（包括基因干预），应用多种模型，从分子、细胞和整体水平，对上述设想进行研究和验证，探讨其机制。本项目将为脑老化和细胞相互作用以及PD等老年神经变性病的发病机制的研究和药物研发提供新的有价值的线索。

衰老、α-synuclein的异常聚集和小胶质细胞的异常活化均被表明在帕金森病（PD）的发病中起重要作用。研究（Mol Neurodegener，2011；Nat Neurosci，2014；Brain Behav Immun，2014）显示：Smad3基因敲除小鼠黑质表现出类似于人类PD的α-synuclein的异常聚集，另外，小胶质细胞受到TGFβ1信号的调控，而TGFβ1信号又通过Smad3信号通路转导，且Smad3信号在老化过程中受损。基于上述，结合申请者在衰老和小胶质细胞与PD方面的工作，申请者提出：Smad3信号通路可能在PD中受损，与PD的发病相关。申请者于本项目中通过多种手段（包括基因干预），应用多种模型，从分子、细胞和整体水平，对上述设想进行研究和验证，探讨其机制。研究分三部分：（1）探讨黑质Smad3 信号通路与老化的关系及其机制；（2）在老化相关的帕金森病模型中探讨在帕金森病中是否存在黑质Smad3 信号通路的受损以及其与帕金森病发病的关系，并研究其机制；（3）探讨黑质Smad3 信号通路受损是否直接导致黑质DA能神经元的变性或增强黑质DA 能神经元对环境毒素的敏感性，研究其机制。我们观察到：老化过程中存在黑质Smad3 信号通路的受损，与某些环境因素等协同作用引起黑质纹状体多巴胺能系统的变性，机制涉及小胶质细胞和MAPK通路的活化。本项目将为脑老化和细胞相互作用以及PD等老年神经变性病的发病机制的研究和药物研发提供新的有价值的线索。