血小板来源的CXCL7和CXCL4对肺炎症和感染中嗜中性粒细胞浸润的影响

Neutrophils are the first defense line against bacterial pneumonia, and the cells responsible for acute lung injury, in which ELR+ CXC chemokines play a critical role in mediating neutrophil transmigration into the lung. Recently we found that CXCL5 inhibits scavenging of neutrophil chemokines in blood through binding with cell surface molecules such as HSPG and DARC, and attenuates innate immune responses during severe Escherichia coli pneumonia. In this project we will further eluminate the roles of much more abundant platelet-derived chemokine, CXCL7 and CXCL4, in regulating neutrophil homeostasis, chemokine scavenging in blood and tissues, innate immune responses in nebulized LPS-induced lung inflammation, sever E.coli pneumonia and Klebsiella pneumoniae pneumonia models. We will use Cxcl7-, Cxcl4- and Cxcl5-knockout mice, to investigate the mechanistic effects of CXCL7 and CXCL4 on controlling the concentrations of neutrophil chemokines, neutrophil influx to the lung and host defense in these lung inflammation and bacterial pneumonia models. This study may provide novel therapeutic and prophylactic strategies or molecular targets for severe pneumonia and other inflammatory human diseases.

嗜中性粒细胞是防御细菌性肺炎和导致肺损伤的重要效应细胞，而ELR+ CXC趋化因子在介导嗜中性粒细胞浸润入肺中起着重要作用。最近我们发现CXCL5通过结合细胞 表面分子如HSPG和DARC，能在血中抑制趋化因子的清除，并在重度大肠杆菌肺炎中抑制先天免疫应答。本项目进一步研究血小板来源的CXCL7和CXCL4在调节嗜中性粒细胞自稳、血和组织趋化因子清除 、不同肺炎症模型中先天免疫应答的功能及机 制。 我们将以 Cxcl7、Cxcl4和Cxcl5基因敲除小鼠为工具，探索CXCL7和CXCL4对其它嗜 中性粒细胞趋化因子的调节作用；在LPS吸入肺炎症、大肠杆菌肺炎和克雷伯氏杆菌肺炎模型中分别阐明CXCL7和CXCL4在调节趋化因子浓度、嗜中性粒细胞浸润入肺和宿主防御的影响及可能的作用机制。本研究可能为治疗或防御重度肺炎及其它炎症疾病提供新的分子靶标和治疗策略。

项目利用野生型C57BL/6小鼠、趋化因子CXCL4、CXCL7敲除小鼠等实验动物，建立非感染性酸吸入肺损伤小鼠肺炎模型和H1N1流感病毒呼吸道感染小鼠模型，探究血小板分泌因子CXCL4和CXCL7在不同肺炎模型中的生物学作用和相关生理机制。研究发现: 1. 小鼠和人编码CXCL4和CXCL7蛋白具有一定同源性并且在体内募集和趋化嗜中性粒细胞的生理功能上具有高度一致性；2. CXCL4和CXCL7蛋白在酸吸入性所致肺损伤疾病模型中具有促进机体炎症性肺损伤的作用，这一促炎作用的生理机制归结于增强了肺部毛细血管的渗透性导致肺水肿发生（CXCL4和CXCL7）和促进炎症性嗜中性粒细胞募集入肺(仅CXCL7)；3. CXCL4在呼吸道感染甲型流感疾病模型中具有保护机体抵抗病毒感染的作用，这一保护效应机制与该蛋白通过影响CXCL1/2-CXCR2信号通路发挥募集嗜中性粒细胞募集入肺清除病毒相关，同时CXCL4的存在能够控制感染进程肺部炎症反应进展；4. 缺失CXCL7蛋白能够提高小鼠呼吸道感染甲型流感病毒存活率，缺失CXCL7蛋白感染后肺部炎症反应和病理损伤程度要低于野生型感染小鼠。综合上述研究结果，通过本项目的研究达到项目预期目标揭示了血小板分泌趋化因子CXCL4/7对不同肺炎症和感染中嗜中性粒细胞浸润影响的效应和生理机制。研究结果首次揭示了趋化因子CXCL4和CXCL7在流感感染肺损伤中的不同保护作用和生理机制，深化了当前对肺部感染抗病毒免疫反应和炎症反应平衡调控的理解。