染色体4q12和17q12区域遗传变异与宫颈癌易感性的关联研究

Human papillomavirus infection is one of the major risk factors for cervical cancer, while only a small part of infected individuals develop cervical cancer, suggesting that both environmental and genetic factors play important role in cervical cancer pathogenesis. The latest cervical cancer genome wide association study have identified two new susceptibility loci at 4q12 and 17q12 region, however, the exact genetic etiology and mechanisms of cervical cancer in these regions are unclear. In this study, we will conduct fine-mapping study and related molecular biology assays by using a large-sample case-control design: 1. Identify the genetic variations in 4q12 and 17q12 regions related to cervical cancer risk in Chinese population. Detect gene-gene and gene-environmental interactions between genetic variants and related risk factors. 2. Reveal the regulatory mechanisms of the relevant genetic variations of susceptibility genes (such as GSDMB, ZPBP2 and EXOC1). The results of our research could improve understanding of the etiology and mechanisms of cervical cancer development, which in turn is important for early detection, diagnosis and targeted treatment of cervical cancer.

人乳头瘤病毒（Human papillomavirus, HPV）感染是宫颈癌发生的主要危险因素之一，但仅小部分感染者最终罹患宫颈癌，提示环境和遗传因素共同影响着宫颈癌的发生。最新全基因组关联研究发现，染色体4q12和17q12 区域可能是宫颈癌的重要易感区域，但该区域遗传变异在宫颈癌发生中的具体遗传机制尚未阐明。本研究将拟采用大样本病例对照研究方法，对染色体4q12和17q12区域的遗传变异进行精细作图和分子生物学功能研究： ①探讨染色体 4q12 和 17q12 区域的遗传变异在中国人群宫颈癌发生中的作用，基因-基因、基因与环境暴露之间的交互作用；②探讨相关遗传变异对候选易感基因(如GSDMB、ZPBP2 和 EXOC1)的调控机制。本研究结果将为宫颈癌发生机制的阐明提供理论基础，所发现的遗传标志物可为宫颈癌高危人群的筛查和早诊早治提供科学依据。

宫颈癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一，近期《自然-遗传学》杂志刊登了本课题组参与的一项中国汉族人群的宫颈癌相关全基因组关联研究，该研鉴定出两个新的位点(4q12: rs13117307 和17q12: rs8067378)与中国人群宫颈癌患病风险显著相关，然而上述两个区域是否存在多个独立宫颈癌易感位点尚不清楚。本研究采用病例对照研究设计，纳入1486例宫颈癌患者和年龄（±5岁）匹配的1536例健康对照，对染色体4q12和17q12区域的遗传变异进行精细作图和分子生物学功能研究，结果显示17q12区域rs8076131 (A > G) 和rs12150079 (G > A) 与宫颈癌的关联具有统计学意义。在此基础上，密切关注国内外相关领域的研究，发现了两个lncRNAs （HOTAIR和MALAT1）与宫颈癌发生密切相关，对该2个lncRNA前后20K的潜在功能位点共11个进行了基因分型，发现了6个标志物具有预测宫颈癌发生的潜能。