功能化心脏补片递释药物激活心外膜促进梗死心肌再生

Cardiac fibrosis after myocardial infarction is a main factor resulting in cardiac failure and arrhythmia, and influences treatment of myocardial infarction seriously. It is very important for treating myocardial infarction effectively how to intervene formation of myocardial fibrosis and promote repair of the myocardium. This program is designed to develop a new type of functional cardiac patch releasing drug slowly and carrying stem cells and analyze its biological effects. After the functional cardiac patch is transplantated onto the epicardium, activation of the epicardium, supression of cardiac fibrosis and promotion of endogenous myocardial regeneration induced by slow release of serelaxin and Tβ4 are investigated. Regulating effects of slow release of serelaxin and Tβ4 on activating the epicardium and reversing differentiation of the epicardium-derived cells are examined. Reliability of promoting myocardial regeneration by follistatin-like 1 secreted from the activated epicardium is explored. Effectiveness of transplantation of the cardaic patch on promoting endogenous myocardial regeneration is evaluated comprehensively. This program represents important significance of regenerative medicine and value of clinical application in establishing optimizing strategy of stem cell transplantation, exploring mechanisms of activating the epicardium and promoting myocardial regeneration by regional release of cellular factor and drug and significally increasing therapeutic effectiveness of myocardial infarction.

心肌梗死后纤维化是导致心力衰竭和心律失常的主要原因，严重影响心肌梗死治疗效果。如何干预心肌纤维化发生和促进梗死心肌修复对于有效治疗心肌梗死至关重要。本项目拟研制缓释药物并承载干细胞的新型功能化心脏补片，检测其生物学效应。将功能化心脏补片移植于心肌梗死模型的心外膜表面，研究松驰素2和Tβ4缓释对激活心外膜、抑制纤维化发生和促进内源性心肌再生的作用。明确松驰素2和Tβ4缓释激活心外膜和逆转心外膜源性细胞分化的调节作用及其机制，探讨通过激活心外膜分泌卵泡抑素样分子1促进心肌细胞再生的可靠性。综合评价功能化心脏补片移植促进内源性心肌再生的效果。本项目对于制定干细胞移植优化策略、阐明局部缓释细胞因子和药物激活心外膜和促进梗死心肌再生的作用机制、显著提高心肌梗死的治疗效果等具有重要的再生医学意义和临床应用价值。

本项目按照原计划要求，圆满完成了各项原计划研究内容，达到了预期指标。完成计划概要：（1）成功地合成了缓释松驰素2和Tβ4的功能化自组装肽，制备了PLACL/collegen纳米纤维膜，研制了多功能纳米纤维补片，综合评价了纳米材料的免疫原性和组织相容性等。这为通过功能化纳米材料缓释药物抗心肌纤维化和激发内源性心肌再生机制修复梗死心肌奠定了可靠基础。（2）利用体外细胞培养模型评价了松驰素2对心脏成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转化的抑制作用和向心血管细胞分化的调节作用。明确了松驰素2通过抑制TGF-β/Smad信号通路调节细胞外基质蛋白表达和激活PI3K-Akt信号途径促进EPDCs旁分泌Fstl1，发挥抗心肌纤维化和修复梗死心肌的作用及其机制。③从骨髓分离和鉴定间充质干细胞（MSCs），用Tβ4基因转染MSCs，成功地制备了结合药物和承载Tβ4-MSCs的功能化纳米纤维补片，为纳米纤维补片移植的在体实验研究提供了科学保障。④利用大鼠心肌梗死模型在体评价了功能化纳米纤维补片优化干细胞移植和药物缓释抗心肌纤维化和促进梗死心肌修复的作用及其机制。明确了纳米纤维补片优化移植和药物缓释促进梗死心肌组织的血管新生、淋巴管新生，以及激活心外膜启动内源性再生机制修复梗死心肌的作用及其机制。⑤进一步评价了预激活细胞自噬促进移植细胞存活修复梗死心肌的作用及其机制。探讨了雷帕霉素通过激活老年鼠心肌细胞自噬抗心肌衰老的作用。⑥在转基因鼠心肌梗死模型进一步评价了心外膜激活对于内源性心肌再生的促进作用。明确了药物缓释和补片移植通过激活心外膜和激发心肌细胞分裂增殖修复梗死心肌的内源性机制。综合评价了松弛素-2和Tβ4缓释抗心肌纤维化和促进内源性心肌修复的可行性。这对于推动干细胞移植的临床医学转化具有重要意义。本项目研究成果已发表SCI收录论文6篇，完成并投稿SCI论文3篇。发表中文核心期刊论文1篇。国际学术会议交流论文5篇，国内学术会议交流论文3篇。在国际学术会议作分组报告5次。邀请海外著名专家来华访问交流与科研合作6次。