基于PK/PD蒙特卡洛模拟的杏香兔耳风总酚酸药效-药动-耐药相关性研究

中药是我国特有的天然资源，因其多成分、多靶点的特点，在抗菌治疗时不易产生耐药性，虽然抗菌中药具有这一独特优势，但目前对其有效成分体内过程及耐药性评价研究还不够深入。我们前期对江西特色优势药材杏香兔耳风开展研究，发现总酚酸为抗菌抗宫颈炎的活性部位，本课题拟对该类成分进行深入研究，一方面，进行杏香兔耳风总酚酸的药效学和药动学研究，阐明其体内作用规律，另一方面，通过PK/PD蒙特卡洛模拟法，对药效学和药动学参数进行综合分析，评价杏香兔耳风总酚酸的耐药特性。从而建立抗菌中药药效-药动-耐药相关性研究方法，不仅有利于阐明地方特色优势药材杏香兔耳风的药效物质基础及作用机制，为其二次开发奠定科学依据，更为拓宽抗菌抗炎新药研发思路提供支持。

本课题以江西特色优势药材杏香兔耳风为研究对象，围绕其酚酸类有效成分的体内过程与耐药性评价进行了深入的研究。通过体外抑菌实验，发现杏香兔耳风总酚酸为浓度依赖型抗菌药，总酚酸提取物的抗耐药菌效果显著优于单体化合物绿原酸；通过系统的药代动力学研究，揭示了总酚酸中主要含有的二咖啡酰奎宁酸在体内的药动学特征与处置规律，其在体内不稳定，易转化为单咖啡酰奎宁酸，并进一步揭示出这两种酚酸成分在卵巢和子宫组织分布相对较高，为杏香兔耳风制剂作为妇科常用药提供了科学基础；采用肝微粒体孵育实验，发现二咖啡酰奎宁酸可经肝微粒体作用发生相互转化；在此基础上，本课题针对耐药菌实验所获得的PD参数，与药代实验所获得的PK参数，计算AUIC(AUC/MIC)、Cmax/MIC值；并采用蒙特卡洛方法分别对总酚酸和二咖啡酰奎宁酸主要单体化合物（3，4-DCQA，3，5-DCQA，4，5-DCQA）进行5000次联合模拟，结果发现杏香兔耳风总酚酸的抗菌效果显著优于各单体二咖啡酰奎宁酸，提示应以杏香兔耳风总酚酸提取物用于临床抗菌作用为最佳选择。且AUIC值是影响抗菌效果的主要因素，提示临床以口服给药形式的杏香兔耳风制剂应进一步提高相对生物利用度。. 本课题研究期内，我们已经发表7篇学术论文，其中包括2篇SCI收录论文。通过对上述研究内容的积极开展，本课题实现了对抗菌中药药效-药代-耐药相关性的研究方法的探索，进一步阐明了地方特色优势药材的药效物质基础及作用机制，还为其相关制剂的二次开发奠定了合理依据。