细胞周期激酶Aurora-A促进乳腺癌转移的作用机制研究

乳腺癌已成为影响我国女性健康的第一大癌种，其重要原因在于原发肿瘤易于发生远端转移。申请人的前期结果表明，Aurora-A激酶在中心体诱导的微管聚合过程中发挥必不可少的作用（Cell Cycle，2008，IF:4.12），并通过增强Cofilin的活性调节肌动蛋白的组装进而促进乳腺上皮细胞及乳腺癌细胞的运动，且Aurora-A的表达和Cofilin的活性与乳腺癌淋巴结转移密切相关，但相关机制尚未阐明。本课题旨在充分利用申请人前期研究成果并结合临床乳腺癌样本及动物模型，研究Aurora-A功能区域（N末端和C末端）在乳腺癌转移中的作用，并利用FRET（荧光共振能量转移）技术筛选与Aurora-A功能区域相互作用的蛋白以阐明Aurora-A在乳腺癌转移中的具体作用机制，为确定其为临床治疗乳腺癌转移靶点提供坚实可靠的理论和实验基础。

近年来，乳腺癌在我国的发病率和死亡率已跃居女性恶性肿瘤首位，已成为影响我国女性健康的第一大癌种，且超过90%的乳腺癌死亡患者是跟其转移相关的。研究发现有94%的乳腺癌患者存在Aurora-A的过度表达，这些患者的肿瘤细胞恶性程度高，容易复发并产生远端转移，治疗困难且预后差。本项目利用细胞及动物模型阐明了Aurora-A在乳腺癌转移中的作用机制，为确定其作为临床治疗乳腺癌转移靶点提供了可靠的理论和实践基础。另外，我们还发现了Aurora-A可与端粒酶催化亚单位TERT结合，进而调节端粒长度，端粒DNA的损伤以及细胞衰老，这一结果提示在过量表达Aurora-A的肿瘤中，靶向端粒酶可能为另一个肿瘤的治疗靶点，且具有特异性。在本项目中，我们主要取得了以下两方面的结果：1. 利用裸鼠乳腺癌转移模型我们证实了Aurora-A促进乳腺癌转移的功能，并发现Aurora-A促进细胞运动的功能与其在细胞周期中的调节作用不相关， 提示Aurora-A的不同功能区域可能发挥不同的作用。另外，我们证实了Aurora-A的N末端通过增强cofilin的活性促进肌动蛋白的聚合进而增强细胞的运动能力，但与肿瘤的增殖无关。2. 我们发现Aurora-A可与端粒酶催化亚单位hTERT相互结合，并发现过量表达Aurora-A促进端粒的延长，而降低Aurora-A的表达将使端粒缩短。在降低Aurora-A的表达的同时过量表达hTERT，则可恢复端粒的长度，说明hTERT在Aurora-A引起的端粒长度改变中发挥重要作用。另外，我们还发现降低Aurora-A的表达可显著增加端粒DNA的损伤，并促进细胞的衰老。此外，初步实验还发现Aurora-A可影响端粒复合物shelterin中TRF2和RAP1的表达，推测Aurora-A可能通过对端粒复合物及端粒酶的作用引起端粒长度的变化及端粒DNA的损伤，进而影响细胞的衰老。本项目的完成为寻找治疗乳腺癌转移的治疗靶点提供了理论及实验依据。