MiR-150在心肌梗死后心脏重构中的作用及其机制研究

ABSTRACT:.Cardiac remodeling after myocardial infarction is a significant cause of Heart failure. It is unclear what caused the mechanism and there is no good drug to treat at present. The study found that in recent years, miRNAs adjust a variety of incidence and development of cardioascular disease, make it expected to be molecular targets in the treatment of cardiovascular diseases .The research revealed that miR-150, a kind of high expression miRNA in multiple organizations,play an important role in the growth of hematological system and immune system,but its role in cardiovascular system has not been reported.The expression of miR-150 significantly reduced in animal model of myocardial infarction(MI) suggest it may play a role in MI.Our animal models of myocardial infarction are established on miR-150 knock-out mice and heart-specific expression miR-150 transgenic mice .In order to illustrate the function of miR-150 in cardiac remodeling after myocardial infarction, we analyse the heart function of each group, inspection a range of cardiac remodeling related molecular events. To get further information about the mechanism of miR-150,we will analyse and identify target genes of MiR-150 which may reveal regulative relations between miR-150 and its target genes.

心肌梗死后的心脏重构是导致心衰的重要原因，由于其机理还不清楚，目前没有很好的治疗药物。近年的研究发现，miRNAs调节多种心血管疾病的发生发展，使其有望成为治疗心血管疾病的分子靶点。MiR-150是一种在多个组织中高表达的miRNA，研究表明它在血液系统和免疫系统的发育中发挥重要作用，但是miR-150在心血管疾病中的作用还没有报道。MiR-150的表达量在心肌梗死动物模型中显著降低，提示miR-150可能在心肌梗死中发挥作用。本项目以miR-150基因敲除小鼠和心脏特异表达miR-150的转基因小鼠为研究对象，建立心肌梗死小鼠模型，分析各组小鼠在心肌梗死后的心脏功能，检测多项与心脏重构相关的分子事件，旨在阐明miR-150在心肌梗死后心脏重构过程中的作用。另外，我们还将分析和鉴定miR-150的靶基因，揭示miR-150与靶基因之间的调控关系，以深入了解miR-150作用的分子机理。

心肌梗死后心脏重构是导致心衰的重要原因。由于有文章报道了MiR-150在心肌梗死后心脏重构中相关作用，项目负责人决定继续围绕心肌梗死后心脏重构进行研究。Vinexin-β是接头蛋白家族中的关键分子，在心脏中的表达较高；Tollip是Toll样作用蛋白，高表达于心脏中。前期有研究表明，Vinexin-β和Tollip在心肌肥厚中发挥重要作用。但尚未有研究报道Vinexin-β和Tollip在心肌梗死后心脏重构的作用。因此，本项目旨在阐明Vinexin-β和Tollip这2种基因在心肌梗死后心脏重构中的作用及其机制。. 通过运用Vinexin-β和Tollip基因敲除小鼠、心脏特异性Vinexin-β和Tollip转基因小鼠等多种基因工程小鼠，对冠状动脉前降支进行结扎制作心肌梗死模型，分别用存活率、心功能、心肌梗死面积、凋亡和炎症反应来评价Vinexin-β和Tollip在心肌梗死后心脏重构中的作用。用免疫印迹的检测方法阐明Vinexin-β和Tollip在心肌梗死后心脏重构中的具体机制。. 在体实验表明，Vinexin-β在IHD患者和心肌梗死小鼠的心肌组织中的表达量显著增加。Vinexin-β可恶化心肌梗死后不良结局，加剧梗死周边区心肌细胞凋亡，加重心梗后的炎症反应。离体实验表明，Vinexin-β可促进缺氧诱导的心肌细胞死亡。免疫印迹的结果表明，Vinexin-β通过抑制AKT信号通路来加剧心肌梗死后心脏重构。. 系列实验结果表明，Tollip主要通过介导Akt信号通路促进心肌梗死后的炎症和凋亡反应，导致梗死面积增大、心功能恶化，心肌梗死死亡率增加。. 本项目的结果表明，Vinexin-β和Tollip在心肌梗死后心脏重构中起到恶化作用，干预Vinexin-β和Tollip可能成为临床治疗心肌梗死后心脏重构的新策略。