对氨基水杨酸钠对锰损伤γ-氨基丁酸能神经元的干预机制

我国职业性锰中毒较严重，γ-氨基丁酸（GABA）能神经元功能失调可能是锰中毒的重要环节。我们研究发现，接锰工人苍白球锰蓄积，基底神经节GABA含量明显增高，提示锰暴露可能损伤GABA能神经元，推测与锰中毒出现肌张力障碍有关。本项目在我室率先临床应用对氨基水杨酸钠（PAS-Na）治疗锰中毒患者取得较好效果的基础上，研究锰致大鼠基底神经节GABA能神经细胞、线粒体损伤、细胞凋亡和铁代谢紊乱引起的神经毒性及PAS-Na的干预作用机制，应用磁共振成像和氢质子磁共振波谱（1H-MRS）技术探讨锰致工人苍白球锰蓄积、基底神经节GABA能神经元损伤及PAS-Na的干预作用，为锰中毒防治工作提供科学依据。本项目以锰致GABA能神经元损害为突破口，发展直观、无创性检测脑GABA的1H-MRS技术平台。

锰有神经毒性，γ-氨基丁酸（GABA）能神经元功能失调可能是锰中毒机制的重要环节。本项目在应用对氨基水杨酸钠（PAS-Na）治疗锰中毒患者取得较好效果的基础上，探索锰致大鼠基底核GABA能神经细胞、线粒体损伤、细胞凋亡和铁代谢紊乱及PAS-Na的干预作用机制；探索锰致工人苍白球锰蓄积、基底核GABA能神经元损伤及PAS-Na的干预作用机制。结果发现，体外染锰引起大鼠基底核神经元损伤，神经元内GABA、甘氨酸（Gly）含量增高，谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gln）含量降低，PAS-Na对锰的体外毒性有拮抗作用。锰暴露使大鼠尾壳核超微结构出现病理学改变，主要表现为神经元变性、死亡。PAS-Na的早期治疗或预防性干预作用可使染锰大鼠尾壳核超微结构受损的程度减轻。PAS-Na对短期染锰致大鼠基底核Glu、Gln和Gly的水平下降有治疗性干预作用。亚慢性染锰大鼠基底核Glu、Gln、GABA含量呈早期升高晚期下降的异常改变，Glu、GABA含量的改变与谷氨酸脱羧酶（GAD）、GABA 转氨酶（GABA-T）活性有关。亚慢性染锰使大鼠基底核GAD、GABA-T活性分别增加了86.1%、52.6%，PAS-Na治疗性干预使锰激活的GAD与GABA-T活性分别降低41.3%、17.7%，提示PAS-Na对锰致GABA代谢通路障碍有治疗性干预作用。亚慢性染锰使大鼠Glu/GABA比值减少了30.7%，PAS-Na预防性干预使Glu/GABA比值增加了77.2%。锰暴露对大鼠基底核GABAA受体（GABAAR）、GABA转运蛋白（GAT-1） mRNA或蛋白表达有明显的毒性影响，PAS-Na对其表达异常改变有预防性或治疗性干预作用。本研究表明，PAS-Na对锰致大鼠基底核GABA神经元损伤有干预作用，其机制与GAD、GABA-T活性及GABAAR、GAT-1 mRNA表达有关。短期染锰使大鼠基底核铁蛋白降低，未观察到PAS-Na的治疗性干预作用。锰暴露工人左侧苍白球T1弛豫时间缩短，提示锰蓄积。锰暴露工人GABA-感兴趣区 GABA/tCr 比值增高（61.5%），Glu/tCr、Glx/tCr比值降低，提示锰使抑制性神经递质比值升高，导致抑制增强，使该脑区发送到大脑皮层的信号减少。本研究为临床应用PAS-Na治疗锰中毒提供较好的科学依据，具有较大的应用前景。