果蝇Wnt信号通路中新基因tyd和sre的调控机理研究

Evolutionally conserved Wnt signaling pathway plays important roles in organ development, energy homeostasis and stem cell maintenance, and is implicated in the onset of many diseases. We used Drosophila Wnt signaling-regulated wing development as a model, performed an in vivo RNAi screen, and identified two genes tyd and sre as novel regulators. tyd has a positive role while sre has a negative role in Wnt signaling. tyd or sre RNAi or alleles interferes with expression of Wnt target genes, and affect Wnt regulated development in the eye or wing. We find that tyd interacts with armadillo, while sre functions between frizzled and disheveled. Based on these information, we plan to further study the mechanisms through which tyd and sre as well as their mammalian homologs regulate Wnt signaling in Drosophila and cancer cell lines via gene knock-out, knockdown and overexpression.

进化中高度保守的Wnt信号通路在器官发育、能量代谢和干细胞维持等过程中发挥重要作用，并与多种疾病的发生有密切联系。为寻找此信号通路的新调控因子，我们以果蝇Wnt信号调控的翅膀发育为模型，通过体内RNAi筛选发现了两个新基因tyd和sre。其中，tyd对Wnt信号传递起促进作用，sre对Wnt信号传递起抑制作用。利用果蝇RNAi株和减效等位基因株下调tyd和sre基因功能会干扰Wnt信号通路下游基因的表达,在翅膀和眼睛上特异性地影响Wnt信号所调控的器官发育。tyd能与Wnt信号通路的关键调控因子armadillo相互作用，而sre在Wnt信号通路中的位置处于frizzled和dishevelled之间。本申请项目拟在此工作基础上，结合基因敲除、基因敲低和基因过表达的方法，在果蝇体内、果蝇细胞系和人类癌症细胞系中深入研究tyd和sre及其同源蛋白调控Wnt信号通路的分子机理。

Wnt信号通路在器官发育、能量代谢和干细胞维持等过程中发挥重要作用，并通过与多条信号通路的交互作用产生各种生理学和病理学效应。本项目研究了包括Tyd和Sre在内的多个调控因子对Wnt信号传递的影响，揭示了它们的分子作用机制以及对器官发育、代谢平衡、组织稳态、衰老和代谢性疾病的影响。在执行过程中，先后研究了影响Wnt信号通路的4个内源因子和5个外源因子，已发表标注本项目基金号的研究论文10篇，其中影响因子大于5的论文6篇。已发表的工作包括：Sre是p38信号通路的新成员，通过p38信号通路与Hippo信号通路的交互作用影响Wnt信号通路，从而在卵巢发育和卵子形成过程中发挥重要生理功能； PpV通过抑制Wnt信号通路促进脂肪组织发育；Sps2通过微量元素代谢参与果蝇组织的稳态维持；食物中的氧化铁纳米粒子通过消除脑组织中的氧化压力，延缓衰老与神经退行性疾病的症状；食物中的二氧化硅纳米粒子通过抑制Wnt信号通路，影响脂肪细胞分化；食物中的金纳米粒子通过调控糖脂代谢，影响血糖水平；纳米金刚石影响Wnt信号的传递，对胚胎发育、脂代谢及肠道稳态带来影响；食物中的二氧化钛等纳米粒子不会对肠道菌群造成伤害，也不影响脂代谢。这些工作扩展了人们对器官发育和代谢调控的内源和外源机制的认识，阐明了相关疾病发生的分子机理，为癌症、代谢疾病的预防、人为干预和治疗提供了潜在手段。