自噬在CXCR7介导的内皮细胞间质转化（EndMT）和脉络膜纤维化中的作用及机制研究

Choroidal neovascularization (CNV) is most common in age-related macular degeneration and pathological myopia, and later fibrosis often causes irreversible loss of vision. Recently, Endothelial–Mesenchymal Transition (EndMT) has been found to play an important role in the process of fibrosis. In our previous study, we found that EndMT was involved in CNV fibrosis, and CXCR7 gene silencing could inhibit the EndMT induced by TGF- beta 2, and its mechanism may be related to autophagy. We proposed to use retinal microvascular endothelial cells（HRMECs） and laser induced CNV animal model as the research object.We aimed to further explore the role of autophagy in CXCR7 mediated by EndMT, find the relationship between CXCR7 and autophagy in EndMT. The process of CXCR7 to regulate EndMT may through positive feedback and the regulation of autophagy. This study not only helps to clarify the mechanism of autophagy and CXCR7 in EndMT, but also lays a theoretical foundation for developing new anti-CNV fibrosis drugs targeting CXCR7 molecules.

脉络膜新生血管（CNV）最常见于老年性黄斑变性和病理性近视,其后期纤维化常造成视力不可逆转丧失。新近发现内皮细胞间质转化（EndMT）在纤维化过程中具有重要的作用。我们前期研究发现EndMT参与CNV纤维化，而CXCR7基因沉默可抑制TGF-β2诱导的EndMT，其作用机制可能与自噬有关。本课题拟人视网膜微血管内皮细胞和激光诱导CNV动物模型作为研究对象，进一步探索自噬在CXCR7介导的EndMT中的作用，观察CXCR7在EndMT过程中与自噬流的相互关系，阐明CXCR7是通过其与自噬的正反馈调节从而对EndMT过程起到调控作用。本研究不仅有利于阐明自噬与CXCR7在EndMT中的作用机制，而且将为研发以CXCR7分子为靶点的抗CNV纤维化新药奠定理论基础。

脉络膜新生血管（CNV）是湿性老年性黄斑病变的主要病理改变，目前主要的临床治疗方法为玻璃体腔注射抗VEGF药物进行治疗。然而，其晚期的纤维化往往造成视力的不可逆性丧失。新近发现，细胞转分化在器官纤维化进程中具有重要的作用。我们前期发现血管内皮细胞间质化（EndoMT）参与CNV晚期纤维化，而CXCR7基因沉默可抑制TGF-β2诱导的EndMT，其作用机制可能与自噬有关。在本项目中，我们着重探讨了CXCR7和自噬在EndoMT和CNV纤维化中的作用及其分子机制。我们采用人视网膜微血管内皮细胞（HRMECs），通过转染CXCR7小干扰RNA，观察其在TGF-β2诱导EndoMT中的作用以及对于自噬流的作用。研究证实，CXCR7可通过促进自噬小体的增多从而促进erk1/2的磷酸化水平，当CXCR7敲除后，erk1/2磷酸化水平降低，从而在一定程度上抑制了EndoMT进程。本课题采用激光诱导CNV动物模型作为体内实验研究对象，通过分析CXCR7敲除小鼠、ATG7沉默组小鼠（腺相关病毒AAV2-ATG7玻璃体腔注射）和野生型小鼠激光损伤区的纤维化情况，进一步明确CXCR7敲除能够在一定程度上降低CNV纤维化程度。通过上述研究，初步探索了自噬与CXCR7在EndMT中的作用机制，为研发以CXCR7分子为靶点的抗CNV纤维化新药奠定理论基础。.