基于苯硼酸和寡聚乙二醇嵌段共聚物的温敏可注射水凝胶对胰岛素智能释放的研究

Nowadays it’s a hot spot that how to intelligently release insulin and tune the glucose concentration in vivo in the treatment for diabetes. Glucose-responsive system which is capable of self-controlled insulin release has attracted wild attentions, whose main goal is to control the insulin release amount to keep the glucose level standard, neither high nor low. In this project, we adopt 3-methylacrylamidophenylboronic acid)(3-MAAPBA) and oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate(OEGMA) to synthesize hydrogel by controlled radical polymerization. By changing the mass ratio of the block parts, or the length of the side chain on OEGMA, phase separation of the block polymer can be realized and hydrogel can be further prepared. Temperature dependence is studied and the sol-gel transition temperature can be tuned around 37 ℃. After insulin is trapped, the biocompatibility, glucose-responsiveness, and the release amount of insulin in vivo after injection of the complex are studied. This project is aiming to sense the blood glucose concentration real-time, release insulin accordingly to maintain the glucose level and avoid the hypoglycemia caused by burst release, which can provide experimental data and theoretical guidance for the preparation of glucose-responsive, intelligent insulin release system.

如何在糖尿病治疗中智能释放胰岛素，调节体内血糖浓度，是如今关注的热点。葡萄糖响应体系具有的自调节胰岛素释放功能受到了广泛关注，这主要是针对体内血糖含量，可控地释放胰岛素使得血糖含量保持稳定。本项目拟利用可控自由基聚合制备基于甲基丙烯酰胺基苯硼酸（3-MAAPBA）和寡聚（乙二醇）甲醚甲基丙烯酸酯（OEGMA）嵌段共聚物的自调节胰岛素释放体系，通过调节两嵌段的数量和比例、寡聚（乙二醇）甲醚甲基丙烯酸酯侧链的长度，实现物理相分离，得到水凝胶材料，研究其温度响应性并调节其相转变温度至37 ℃。负载胰岛素后，表征胰岛素复合水凝胶的生物相容性，葡萄糖响应性，及胰岛素在大鼠体内的释放情况和对血糖浓度稳定性的影响。本项目拟实现对体内血糖浓度实时响应，并根据血糖浓度高低即时释放适量胰岛素，避免突释引起的低血糖等副作用，有望为制备葡萄糖响应、胰岛素智能释放体系提供实验数据和理论指导。

如何在糖尿病治疗中智能释放胰岛素，调节体内血糖浓度，是如今关注的热点。然而，胰岛素作为一种蛋白药物，却因为极易纤维化而导致蛋白活性降低、引起免疫原性等。因此，我们利用多肽/蛋白的超分子组装作用，选取一种五肽（FVPRK）和胰岛素自组装形成超分子纳米颗粒，实现在抑制胰岛素纤维化的同时（15 h后依然保持纳米颗粒形态，此时胰岛素已经纤维化），达到缓释胰岛素单体的效果（15 h的持续释放，且无突释现象）。考虑到蛋白药物的类似性，我们将鲑鱼降钙素（sCT）和二肽进行超分子组装，得到纳米颗粒复合物，可以抑制鲑鱼降钙素纤维化（36.9 h到50.4 h），并且可以实现鲑鱼降钙素的长效释放和促成骨作用。同时，我们也引入了生物多糖-结冷胶，其具有低温成胶特点可用于可注射凝胶的制备，利用它的温敏特性，我们设计了具有原位矿化能力的双网络凝胶。同时，由于结冷胶和钙离子交联的浓度依赖性，通过二次滴加钙离子可以制备一系列机械性质可调的水凝胶，有效地提高了材料的力学性能，特别是刚度范围。进一步地，我们以结冷胶为主体材料，制备了具有较大界面结合力的双层凝胶（界面力可达40 kPa），可用于骨软骨修复。同时，我们混合了具有促成骨性能的纳米羟基磷灰石和具有抑制粪肠球菌生长的洗必泰，制备了具有成骨能力和抑制粪肠球菌的可注射凝胶，这种操作简便、微创给药的可注射给药系统，对于解决由难治性根周牙周炎等耐药微生物引起的感染性根尖周骨缺损的临床挑战具有很大的潜力。.本项目总计发表标注基金号论文11篇，包括Materials Today Chemistry和Journal of Biological Nanotechnology等，申请发明专利1项。.本工作有望为制备蛋白药物复合物用于药物的长效释放，以及可注射载体用于硬组织材料的修复提供理论依据。.